Nature：通过新方法发现自身免疫起源的证据

自身免疫性疾病被认为是错误识别的结果。免疫细胞在巡逻，全副武装，随时准备保护身体免受病原体的入侵，将正常的人体细胞误认为受感染的细胞，并将武器对准自己的健康组织。然而，在大多数情况下，找到困惑的来源——正常人类蛋白质的微小片段，看起来与病原体蛋白质危险地相似——对科学家来说一直是一个挑战。这一缺失的部分阻碍了开发针对许多自身免疫疾病的有效诊断和特定疗法的努力。

“在所有基因中，人类白细胞抗原基因的变异量最大。有许多许多自身免疫性疾病与HLA基因的特定变异有关，在大多数情况下，我们不知道为什么，”共同资深作者Wayne M.横山医学博士说，“这篇论文概述了一种策略，以找出为什么某些HLA变体与某些疾病有关。它还提供了强有力的证据，证明人类和微生物蛋白质之间的交叉反应在至少两种疾病和可能许多其他疾病中驱动自身免疫。现在我们了解了潜在的驱动因素，我们可以开始专注于最有可能为患者带来益处的方法。”

自身免疫性疾病强直性脊柱炎(包括脊柱和骨盆关节炎)和急性前葡萄膜炎(以眼部炎症为特征)都与HLA-B*27变体密切相关。强直性脊柱炎和HLA-B*27之间的联系是在50年前被发现的，这使它成为第一个在疾病和HLA变异之间确定的联系之一，并且它仍然是已知的任何疾病和HLA变异之间最强的联系之一。

HLA家族的蛋白质参与帮助免疫细胞检测入侵的病原体，并区分微生物和人类蛋白质，并且在个体之间有很大的差异。HLA蛋白的功能就像手一样，可以捡起任何蛋白质的碎片——无论是微生物的还是人类的——并将它们显示给称为T细胞的免疫细胞，以判断它们是否是危险的信号(微生物的)或不是(人类的)。

T细胞本身不能识别蛋白质片段，只能认出碎片和拿着它的手。长期以来，科学家们一直认为，这种特殊的手——HLA-B*27——加上一点未知的人类蛋白质，在患有这两种疾病的人身上被误认为是危险的，会引发眼睛或脊柱的自身免疫攻击。但几十年来，他们一直找不到碎片。一些科学家开始推测，错误的识别假设是错误的，还有一些其他原因可以解释HLA-B*27与这两种疾病之间的联系。

研究人员以一种新颖的方式寻找难以找到的碎片。研究小组发现，某些T细胞在强直性脊柱炎患者的血液和关节中，以及葡萄膜炎患者的眼睛中大量存在。

Garcia和Yang随后设计了一种方法来识别与HLA-B*27结合时驱动T细胞反应的蛋白质片段，并将这些片段与人类基因组和五种细菌基因组进行比对，识别这些片段可能起源于的蛋白质。使用这种方法，他们能够将数百万种可能性缩小到非常短的人类和微生物蛋白质列表。然后，他们确定了两组患者T细胞上的检测分子(称为T细胞受体)的结构，并进行了比较。相似之处是惊人的。

“这项研究揭示了从头开始研究T细胞特异性和活性的力量;也就是说，确定在特定反应中最活跃的T细胞，然后确定它们对什么做出反应，显然这些患者来源的TCRs看到了一系列共同抗原，这可能是驱动自身免疫的原因。在人类身上证明这一点非常困难，但这是我们未来的方向，并可能导致治疗。”

Gillespie说:“通过结合最近开发的技术，我们重新审视了一个旧的假设，即HLA-B*27的传统抗原呈递功能是否有助于自身免疫性疾病强直性脊柱炎和葡萄膜炎的疾病启动或发病机制。我们发现，病理部位的T细胞可以识别与自身和微生物抗原结合的HLA-B*27，这为这些复杂的疾病增加了非常重要的理解层面，这些疾病也具有强烈的炎症特征。我们希望这项工作有一天能为更有针对性的治疗铺平道路，不仅是针对这些疾病，最终也是针对其他自身免疫性疾病。”

对微生物起反应的T细胞也可能对正常的人类蛋白质起反应，这一发现为这一观点提供了强有力的支持，有望加速改进自身免疫性疾病的诊断工具和治疗方法。

“对于强直性脊柱炎，从最初症状到实际诊断的平均时间是七到八年，通过改进诊断方法缩短这段时间可能会对患者的生活产生巨大影响，因为可以更早地开始治疗。至于治疗方法，如果我们能够针对这些致病T细胞进行消除，我们就有可能治愈一个病人，甚至可能预防高风险基因变异人群的疾病。这有很大的临床效益潜力。”

文章标题：Autoimmune-associated T cell receptors recognize HLA-B*27-bound peptides.