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Cell:两个研究小组逆转了小鼠衰老的迹象!

京都大学生物学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)因发现一种将成年细胞重新编程为多功能干细胞的蛋白质混合物而获得诺贝尔奖,十年后,有两个研究小组认为这种蛋白质可以使整个有机体的时钟倒转,有一天人类也能倒转。一家生物技术公司的一个小组使用基因疗法将一些所谓的山中因子传递给老年小鼠,并适度延长了它们的寿命。另外一个团队采用了类似的策略,以逆转基因工程小鼠中的衰老样变化。

在这两种情况下,山中因子似乎已将动物的表观基因组(DNA和蛋白质上的化学修饰,有助于调节基因活性)的一部分恢复到更年轻的状态。但没有参与这项研究的科学家表示,年龄逆转的建议还为时过早。西雅图华盛顿大学的老年病学专家Matt Kaeberlein说:“这些研究使用重编程因子来逆转衰老过程中发生的表观遗传变化,但这与使老动物再次年轻相去甚远。”

一些研究小组已经发现,成年后开始表达山中因子的转基因小鼠能够逆转某些衰老症状。为了探索一种可能为人类带来更实际治疗的方法,总部位于圣地亚哥的Rejuvenate Bio公司将携带三种因子基因的腺相关病毒(AAV)注射给老年(124周龄)小鼠,统称为OSK。

这些动物平均又活了18周,而对照组(公司)为9周。本月在bioRxiv的预印本中报道他们还部分恢复了DNA甲基化的模式,这是一种年轻动物的表观遗传标记。尽管一些研究表明山中因子可以促进癌症,但Rejuvenate的首席科学官兼联合创始人Noah Davidson表示,该公司迄今为止尚未发现基因治疗对小鼠产生明显的负面影响。

伯明翰阿拉巴马大学(University of Alabama,Birmingham)研究衰老生物学的Steven Austad表示:“我认为这是一个具有挑衅性的突破,可能是一个突破。但在我们可以肯定之前,还需要复制它,并探索其机制。”

第二项研究,昨天发表于Cell,来自哈佛医学院遗传学家David Sinclair领导的团队,过去20年来,Sinclair支持了几项有争议的“抗衰老”干预措施。(Davidson说,Rejuvenate的方法源自Sinclair和Davidson早期的合作,但Sinclair没有参与公司的研究。)Sinclair的团队开始测试他的“衰老信息理论”,该理论认为,我们的身体衰老是由于表观遗传标记的累积丢失。他认为,细胞的DNA修复机制在一生中都在修复DNA切割和其他损伤,是降解这些标记的原因。

为了在哺乳动物身上验证这一理论,该团队对一种小鼠品系进行了基因工程,当给予一种特定的药物时,该小鼠品系会产生一种酶,该酶可以在基因组中的20个位点切割DNA,然后对其进行忠实修复。随后,细胞的DNA甲基化模式和基因表达发生了广泛变化,这与Sinclair的理论一致。这些小鼠的表观遗传特征与老年动物更为相似,它们的健康状况恶化。几周内,它们失去了毛发和色素;几个月内,它们表现出多个虚弱和组织老化的迹象。

为了观察表观遗传退化是否可逆,研究人员给这些看起来年老的小鼠注射了携带OSK基因的AAV,Sinclair的研究小组最近报告称,这种AAV可以逆转衰老啮齿动物的视力丧失。对小鼠肌肉、肾脏和视网膜的分析表明,鸡尾酒逆转了DNA断裂引起的一些表观遗传变化。Sinclair说,这些发现指出了一种“随意地向前和向后”推动动物年龄增长的方法,并支持了以表观基因组为目标的治疗人类衰老的想法。

分子生物学家Wolf Reik是Altos Cambridge Institute of Science的主管,他赞扬了哈佛团队研究的复杂性和彻底性,但是,该团队通过显著的DNA断裂间接诱导表观遗传变化,从而可能产生其他影响,这使得很难证明这些变化是导致衰老的原因。阿尔伯特·爱因斯坦医学院的遗传学家Jan Vijg说,还不清楚诱导DNA断裂的小鼠在多大程度上模仿自然衰老的动物。

他和其他人强调,衰老是一个复杂的过程,有多种影响因素,在这两篇论文中,OSK治疗的效果都是中等的:其中一个小幅度延长了寿命,另一个则部分逆转了人工诱导的症状。Reik说,“现在老龄化是一个可以倒退的跳跃计划”,这项研究并没有证明这一点是正确的。

尽管如此,这两个小组都想把他们的工作推向诊所。Davidson说,Rejuvenate正在研究该疗法的作用机制,并调整其递送和成分。他补充道,“OSK可能不是最终的因素”。Sinclair说,他的团队已经在猴子眼中测试AAV交付的OSK。“如果在猴子身上进行的这些研究进展顺利,而且一切看起来对人类来说都足够安全,那么该计划将立即向FDA(食品和药物管理局)申请,对一种或多种与年龄相关的失明疾病进行研究。”


原文:Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice

 

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