Nature子刊：不输血，也能恢复造血系统活力

不输血如何恢复造血系统活力?科学家发现骨髓微环境中的炎症反应导致造血干细胞功能下降，阻断IL-1信号通路可以恢复造血功能

通过换血来逆转衰老已不再是科幻故事。在小鼠实验中，科学家们发现，将年轻的血液注入老年小鼠体内，可以使衰老的心脏跳动得更有力，肌肉变得更强壮，思维变得更敏锐。但话虽如此，交换血液说起来容易，而真正实现它的门槛确实有点高。除了感染等潜在风险外，输血对人体的抗衰老作用还需要进一步探索和考虑。因此，许多科学家开始在年轻人的血液中破译不朽的密码。或者，我们可以简单地改变我们的想法。例如，如果你想让一块荒地恢复生机，仅仅不断地更换草皮是行不通的。我们不妨翻草，重建生态。

哥伦比亚大学的Emmanuelle Passegué和她的同事们发现，随着年龄的增长，造血干细胞生存的骨髓微环境在结构上发生了变化，充满了炎症反应，导致造血干细胞的年龄相关功能发生了变化。用阻断炎症因子IL-1介导的信号通路的类风湿性关节炎药物治疗，可以显著恢复小鼠血液干细胞到更年轻、更健康的状态。

随着时间的推移，造血干细胞会老化，产生更少的红细胞，产生更少的免疫细胞，并难以维持自身基因组的完整性，导致贫血、适应性免疫受损和白血病。Passegué和她的团队尝试了各种方法来恢复血液干细胞的活力，比如锻炼小鼠，让它们吃限制卡路里的饮食。因此，Passegué等将目标对准了造血干细胞的“工作环境”——骨髓。

除了造血干细胞外，骨髓间充质干细胞、内皮细胞、脂肪细胞、巨噬细胞等多种类型的细胞都生活在骨髓微环境中。这些细胞及其分泌的细胞因子在调节造血干细胞的自我更新、分化和再生功能中起着至关重要的作用。这一次，Emmanuelle Passegué等人试图通过修改骨髓微环境来恢复造血干细胞年轻时的工作状态。

通过对比年轻小鼠和老年小鼠的骨髓腔，研究人员发现老年小鼠骨髓微环境结构被重塑，骨内膜间充质干细胞等细胞数量减少，功能退化，细胞内炎症信号通路被激活。这些细胞是超细胞的，血管的完整性受到损害。

也就是说，随着我们年龄的增长，造血干细胞的家园会恶化，并被炎症反应“淹没”。

A:年轻vs老

B:衰老骨髓微环境中各种类型细胞数量的变化

那么，造血干细胞的功能老化是否与骨髓微环境的恶化有关呢?造血干细胞的分化多样性对维持外周血平衡和功能至关重要。但已有研究表明，老年人造血干细胞的分化发生了明显变化，以B细胞、T细胞等淋巴细胞为代价，倾向于分化为巨噬细胞、中性粒细胞等髓系细胞。这种现象被称为紧急骨髓生成，与老年人全身炎症水平升高、贫血和适应性免疫反应减弱有关。

在小鼠实验中，研究人员还观察到了老年小鼠的突发性骨髓生成。随后的一系列研究结果表明，正是骨髓中促炎因子IL-1水平的升高，推动了紧急骨髓生成等与年龄相关的造血干细胞功能变化。如果每天给幼龄小鼠注射IL-1，持续20天，可以观察到幼龄小鼠的造血系统和骨髓微环境也表现出骨髓生成急、血管内皮细胞数量减少等衰老特征。

C, D:注射IL-1后，小鼠内皮细胞和破骨细胞样细胞减少

因此，研究人员试图通过阻断骨髓微环境中的IL-1信号通路来逆转造血干细胞的衰老。

结果表明，与IL-1受体表达正常的老年小鼠相比，通过遗传手段敲除IL-1受体的老年小鼠骨髓微环境更年轻，各类细胞数量恢复平衡，炎症信号减少，代谢正常。

如果采用药物治疗，每天给小鼠注射人IL-1受体拮抗剂Anakinra(类风湿性关节炎药物)，连续14天也可使老年小鼠的造血干细胞“年轻化”，造血功能明显恢复到年轻状态。

Anakinra治疗效果

总的来说，Emmanuelle Passegué和她的同事们发现，随着年龄的增长，骨髓微环境中的炎症反应增加导致造血系统老化。用Anakinra药物治疗可以帮助衰老小鼠的造血干细胞“衰老”。血液是贯穿全身的运输线，将营养输送到全身的器官和组织。根据Emmanuelle Passegué，想象一下，对于一个70岁的人，如果他的造血系统只有40岁，他可以有一个更长的，如果不是更长的整体寿命[1]。

参考文献：

[1] https://www.cuimc.columbia.edu/news/will-revitalizing-old-blood-slow-aging

[2] Ambrosi, TH, Chan, CKF A seed-and-soil theory for blood aging. Nat Cell Biol 25, 9–11 (2023). https://doi.org/10.1038/s41556-022-01062-z

[3] https://www.nature.com/articles/s41556-022-01053-0#citeas

[4]Beerman, I. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 5465–5470 (2010)