Nature Genetics：一类新的药物可以预防耐药的COVID-19变体

COVID-19新变种的不断进化，使得临床医生拥有多种治疗耐药感染的疗法至关重要。研究人员现在发现，一类直接作用于人类细胞的新型口服药物可以抑制多种致病性SARS-CoV-2菌株。

在他们新发表的研究中，研究小组发现了一种新的机制，通过这种机制，表达血管紧张素转换酶-2 (ACE-2)的基因被打开，这种细胞受体与SARS-CoV-2结合，从而可以进入并感染细胞。他们还发现，目前正在进行人体临床试验的一类口服药物可以阻断这一途径，并有可能成为所有SARS-CoV-2变体以及任何新出现的sars样病毒的治疗方法。该团队于3月8日在《自然遗传学》杂志上发表了他们的发现。

耶鲁大学癌症中心成员、实验室医学和免疫生物学副教授、医学博士Craig Wilen说:“由于耐药变异，就我们的口服选择而言，我们只剩一种药物，Paxlovid。”“针对这些主要的调控复合物补充了现有的方法，并满足了对一种新的药物类别的需求，可以利用它来帮助对抗耐药性和感染。”

研究人员发现mSWI/SNF复合物和潜在的抗病毒靶点

在之前发表于2021年的一项研究中，耶鲁大学Wilen的团队进行了基因筛查，以确定对SARS-CoV-2感染至关重要的宿主因素。其中一个关键角色是哺乳动物开关/蔗糖不可发酵(mSWI/SNF，也称为BAF)染色质重塑复合体，这是一组超过12种非常保守的蛋白质，允许某些基因打开。

“在这一点上，我从未听说过它在病毒感染的背景下，我们不明白为什么它对冠状病毒很重要，”Wilen说。因此，该小组与这种复合物的专家合作，达纳-法伯癌症研究所的卡多奇实验室和哈佛医学院，以找出蛋白质复合物如何使细胞易于感染，以及针对这些复合物的新出现的药物是否可以阻止病毒感染。

在他们开始合作工作时，美国食品和药物管理局(fda)已经批准了六种单克隆抗体治疗方法用于紧急使用，但这些治疗方法都不能对抗最新的Omicron变体。这使得只能通过静脉给药的瑞德西韦(remdesivir)限制了临床医生的使用;Molnupiravir是一种口服药物，与瑞德西韦的作用类似，但疗效只有30%;以及通过抑制病毒蛋白酶起作用的口服抗病毒药物Paxlovid。Wilen说，Paxlovid是目前治疗的主要药物。

他说:“这是一种非常有效的药物，但已经出现了一些对它的耐药性。”“目前，这是我们工具箱中唯一可以口服的药物。”有效治疗方法的减少进一步强调了迫切需要将一类新的药物添加到工具箱中，最好是那些不太容易受到速效耐药机制影响的药物。

阻断msswi /SNF可以保护细胞抵抗SARS-CoV-2

首先，研究小组发现，破坏mSWI/SNF复合物可以阻止病毒进入人类细胞。因为已知mSWI/SNF可以调节基因的开启和关闭，他们假设它也可能在激活ACE-2受体中发挥作用。接下来，他们发现了它的机制:mSWI/SNF与另一种叫做HNF1A的蛋白质结合，这是一种转录因子，将其导向编码ACE-2的基因。一旦破坏mSWI/SNF复合物，细胞就不能再制造ACE-2，并对使用该受体的任何病毒的感染产生抗性。这包括许多冠状病毒。

针对mSWI/SNF的小分子抑制剂已经由kadoch公司创立的Foghorn Therapeutics公司开发出来，并正在进行I期临床试验，用于治疗多种癌症。Wilen和Kadoch发现，这类药物对sars - cov -2的多种变体有效，包括从耶鲁大学患者身上分离出的一种耐瑞德西韦的菌株，而且对细胞没有任何不良影响。Wilen说:“这从原则上证明，这可以成为对抗耐药性的真正重要的一线或二线工具。”

Kadoch说:“此外，这说明了染色质重塑复合物的药理学调节具有广泛的、多疾病的潜力。”“这些分子机器位于控制基因表达程序的金字塔顶端，这些基因表达程序在许多不同的人类疾病中出错——我们只是在识别和探索它们的效用的冰山一角。”

Wilen认为，这些临床试验中的药物有可能被重新用于抑制当前和未来的冠状病毒。此外，Wilen和Kadoch希望这项工作可以深入了解为什么某些人和特定的细胞类型可能比其他人更容易受到冠状病毒的影响。Wilen说:“未来的工作需要研究为什么有些人没有症状，而另一些人经历严重感染和死亡的潜在生物学。”

COVID-19不会是最后一次严重病毒疫情。Wilen的实验室研究在野生蝙蝠中传播的冠状病毒，他认为这种病毒感染人类并引发下一次大流行的风险最高。这些病毒中有许多使用ACE-2作为受体，这意味着这项新研究可能是减缓或阻止下一次爆发的关键。“我们将会有另一场大流行，无论是在几年还是十年之后。我们对此准备不足，”他说。“最好的准备方法是准备尽可能多的疫苗和药物，这样我们就能尽早以最大的效果抗击疫情。”