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Cell:干细胞是如何形成人脑的

人类的大脑拥有复杂的结构,由数十亿个不同身份的细胞组成。然而,这种特殊的复杂性是在相对均匀的神经上皮发育过程中产生的。人类大脑在妊娠中期从神经干和祖细胞(NSPC)池中快速发育,放射状胶质细胞(RG)作为神经干细胞(NSCs)自我更新,并逐渐产生更多的谱系限制祖细胞,最终产生三个主要的神经谱系:神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞。每种细胞都执行着重要的功能。星形细胞对于支持神经元的代谢很重要,而星形细胞功能的丧失与阿尔茨海默病等神经退行性疾病有关。少突胶质细胞是在神经元之间的连接周围形成保护性绝缘鞘的细胞。当神经元受损时——比如在多发性硬化症等疾病中——神经元之间的交流就会减慢甚至完全停止。

这些细胞是如何产生的?由于缺乏精确的纯化方法,这些细胞类型的功能研究一直受到阻碍。单细胞技术对神经干和祖细胞(NSPCs)在整个发育过程中的转录组多样性提供了前所未有的空间和时间分辨率,产生了人类NSPCs的详细图谱。然而,虽然转录组学特征在识别细胞类型和告知细胞类型属性方面有很大的用处,但干细胞最终应该由其功能来定义,特别是在自我更新和分化潜力方面。

斯坦福大学的研究人员Irving Weissman和Daniel Liu利用十多个细胞表面标记物的定量表达和高维流式细胞术(FACS)、从妊娠中期17-19周大的人类胎儿大脑中分离出神经干细胞和不同的下游祖细胞亚群,利用蛋白质和RNA分析进行全面纯化和功能表征,分析单个干细胞的细胞特征。基于十一种细胞表面标记物(免疫表型,其中包括6种与神经细胞发育有关的蛋白质)组合表达的指数排序,将细胞表面标记物表达直接链接到单细胞的表达转录组,最后纯化出10个定义的NSPC群体,包括RG、神经元前体、少突胶质细胞前体和星形胶质细胞谱系细胞。然后,研究人员将不同类型的细胞移植到新生的NOD-scid-IL2Rgnull (NSG)免疫缺陷小鼠的侧脑室,并在6个月后通过免疫荧光(IF)染色来评估移植的人特异性抗原水平,分析这些细胞及其子代细胞迁移到哪里,以及它们获得了什么细胞身份——移植的神经干细胞在整个大脑中广泛迁移和移植,分化形成所有三个主要的神经谱系:GFAP+星形胶质细胞/NSCs, OLIG2+少突胶质细胞,RBFOX3+ (NeuN+)或MAP2+神经元。这项研究发表在3月16日的《细胞》杂志上。

亮点

•  纯化,人类神经发育中10种NSPC类型的功能验证
• 将scRNA-seq(单细胞转录组)和流式细胞术(免疫表型)连接起来的索引排序,能将转录组映射到免疫表型上,从而得出一种门控策略
• 转录组鉴定功能定义的双潜能胶质祖细胞(GPC),它只产生星形胶质细胞和少突胶质细胞,但不产生神经元

•  可以研究从人脑中提取的单个细胞的发育命运,为人类神经发育中不同细胞类型的功能研究提供了一个框架

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如何评价

研究小组还发现,一种名为Thy1的蛋白质的高水平与少突胶质细胞谱系有关。纽约罗彻斯特大学医学中心的神经学家、马萨诸塞州剑桥市Sana生物技术中心的中枢神经系统治疗主任Steven Goldman说,这与以前的发现背道而驰,以前的发现认为Thy1是神经元而不是少突胶质细胞的标记。这种差异也可能是新方法提高了不同细胞类型的分辨率的结果,Goldman说,并补充说这项工作是“技术上的杰作”。他们提高了球场的水平。”这项技术也可能对研究其他种类的干细胞有用。但他担心,通过分析得出的谱系并不能反映神经细胞发育的可塑性。加州大学旧金山分校的发育神经科学家Arnold Kriegstein希望这项研究以及其他类似的研究,将阐明这种发育程序在神经系统疾病中是如何出错的,以及如何利用它们来创造新的治疗方法。他评价说:“对正在发育的人类大脑中的干细胞和祖细胞的研究才刚刚开始。”“这项工作为了解这种复杂性提供了一个很好的窗口。”这项研究对不断增长的人类大脑细胞谱系的知识做出了重要贡献。但他也指出,人类干细胞在小鼠体内的发育可能不能完全反映细胞在人脑中的发育情况。


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