Nature新发现：这个步骤人类比细菌慢10倍！

圣裘德儿童研究医院的科学家们发现，人类核糖体解码信使RNA (mRNA)的速度比细菌核糖体慢10倍，但更准确。今天发表在《自然》杂志上的这项研究利用了领域领先的结构生物学方法，更好地理解核糖体的工作原理。科学家们确定了人类这一过程在哪里减慢了，这将为开发癌症和感染的新疗法提供有用的信息。

核糖体是细胞内的分子机器，负责解码mRNA合成蛋白质。通过对细菌和人类核糖体的机制研究，研究人员可以了解它们的异同，从而开发药物和了解疾病。许多抗生素，也就是我们用来治疗细菌感染的药物，是通过靶向细菌核糖体起作用的。在人类中，核糖体解码mRNA的准确程度与衰老和疾病有关，这代表了一个潜在的治疗干预点，因此这项研究为感染和癌症的治疗提供了启示。 

通讯作者Scott Blanchard博士说，“几十年来，细菌已经被很好地研究了，但我们所做的那种仔细的机制研究，在人类核糖体上一直是缺失的。我们对人类核糖体非常感兴趣，因为它们是寻找癌症和病毒感染(如COVID)新疗法所需的靶标。” 

研究革命 

核糖体利用氨基酰基转移RNA (tRNA)分子作为底物来解码mRNA。解码过程包括几个不同的步骤。

研究人员使用单分子荧光共振能量转移(smFRET)和冷冻电子显微镜(cryo-EM)等方法来检查人类核糖体解码机制。单分子成像为研究人员提供了事情发生速度的信息。所以，在这种情况下，人类核糖体在解码过程中经历不同步骤的速度有多快。Cryo-EM为研究人员提供了结构信息。所以，人类核糖体看起来如何，或者它在每一步是什么构象(形状)。通过结合这两种方法，科学家们获得了与细菌相比，这些过程在人类体内发生的速度有多快，以及他们观察到的任何差异的潜在结构原因。 

第一作者Mikael Holm博士说，“我们想知道人类核糖体多快能读取遗传密码，多快能找到与mRNA互补的tRNA，我们发现，人类核糖体的这一过程比细菌的慢10倍左右。但这种减缓增加了准确性，因为已知人类核糖体在翻译代码时比细菌核糖体更准确。”  

具体来说，研究人员发现，虽然人类和细菌都解码mRNA，但解码过程中氨基酰基- tRNA运动的反应途径在人类核糖体上是不同的，而且明显更慢。这些差异来自于人类核糖体和人类延伸因子eEF1A中的结构元素，它们共同负责为每个mRNA密码子(序列的一部分)忠实地结合正确的tRNA。核糖体和eEF1A内构象变化的独特性质和时间可以解释人类核糖体如何实现更高的解码精度。

共同第一作者Kundhavai Natchiar博士说:“通过我们的低温电镜结构研究，我们能够将人类核糖体结构解析到原子分辨率，揭示了人类核糖体中存在的rRNA和蛋白质修饰、离子和溶剂分子等前所未有的特征。这些特征很好地描述了药物分子与人类核糖体相互作用的分子基础，这对于基于人类核糖体的药物设计和发现是必不可少的。”

抓捕实时行为

研究人员还精确地指出了人类核糖体中解码过程的哪一步减慢了。核糖体选择正确tRNA的过程有两个步骤：初始选择和校对选择。第二步，校对选择，是核糖体第二次检查它选择了正确的分子。人类的这一过程比细菌慢10倍。 

想象一个体操运动员，他们在垫子上做动作时把自己扭成不同的形状。这类似于核糖体如何转变成各种构象以实现不同的结果。研究表明，人类核糖体经历的许多构象体操在细菌核糖体中并不存在，因此可能与校对选择过程的减缓有关。 

研究人员还发现，有几种药物针对的是校对选择过程，而不是初始选择。因此，这些药物不是针对人类和细菌之间相似的步骤，而是专注于最不同、最慢的步骤。 

共同第一作者Emily Rundlet博士说，“在结构生物学中，一个大分子机器的单个快照并不总是足以解释它是如何工作的，通常，回答你的生物学问题所需的快照不是分子最稳定的形式，相反，它是短暂的，很难捕获。同时使用smFRET和cryo-EM为结构生物学带来了时间维度，这使我们能够可视化人类解码的重要短暂中间步骤，并在一个新的水平上理解不同的机制。”

原文标题：

mRNA decoding in human is kinetically and structurally distinct from bacteria