Nature Metabolism：第二条路？替代葡萄糖分解确保了癌细胞的存活

氧化应激特别容易使糖代谢中的一种关键酶失活。德国癌症研究中心(Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ)的科学家们现在已经证明，通过这种氧化，细胞切换到另一种糖分解途径，从而可以逃避氧化应激。癌细胞尤其受益于这种机制，它也可以保护它们免受治疗相关的损伤。

糖分解的核心酶之一，GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)，有一个特殊的特征：它被过氧化氢(H2O2)异常快速有效地氧化，并在这个过程中失活。这会导致细胞中提供能量的葡萄糖分解停止。

“在酵母细胞中，我们已经证明了GAPDH的氧化失活将糖分解重定向到另一种代谢途径，这确保了酵母能够更好地耐受氧化应激。我们现在已经研究了这是否也适用于哺乳动物细胞，”德国癌症研究中心的Tobias Dick说。

作为功能分析的先决条件，研究人员使用了一种GAPDH突变体，这种突变体具有抗氧化性，但在糖分解方面的功能非常正常。使用CRISPR-Cas基因剪刀，他们在细胞系和小鼠体内用抗氧化突变体取代了正常的GAPDH。

使用这种方法，研究小组表明，GAPDH的氧化也允许哺乳动物细胞从提供能量的糖分解切换到所谓的磷酸戊糖途径。这种代谢途径不为细胞提供能量，但它提供还原性分子NADPH，可以用来中和有害的氧化剂。

特别是肿瘤细胞在其发育的许多阶段会接触到增加的氧化应激。例如，当营养供应波动时，或当单个细胞从肿瘤块中分离并进入血液时，这是正确的。癌细胞如何应对抗氧化GAPDH?移植到小鼠的GAPDH突变癌细胞生长成肿瘤的速度明显慢于正常GAPDH的癌细胞。突变的癌细胞表现出更高的氧化应激和更频繁的死亡。这实际上是由于它们无法激活磷酸戊糖通路，正如肿瘤中代谢物的测量所示。

正如预期的那样，当研究小组用化疗和放疗治疗荷瘤小鼠时，这进一步增加了肿瘤细胞的氧化应激，出现了协同效应，这意味着治疗对GAPDH突变的癌细胞有明显更大的效果。

Tobias Dick解释说，“氧化应激是肿瘤细胞在体内增殖和扩散的最重要障碍之一。因此，癌细胞特别依赖于应对这种情况的策略，其中一种策略显然是GAPDH的氧化，它促进磷酸戊糖途径，从而保护细胞免受NADPH的氧化损伤。有了这种快速作用的氧化保护，癌细胞可能会为自己争取宝贵的时间，直到其他较慢的适应机制生效。”

原文：The GAPDH redox switch safeguards reductive capacity and enables survival of stressed tumour cells.Nature Metabolism 2023, DOI: 10.1038/s42255-023-00781-3