广谱抗病毒药物:对抗多种RNA病毒家族

正在进行的SARS-CoV-2大流行，自爆发以来已夺去了全球近700万人的生命，揭示了人类社会在新发病原体大规模爆发面前的脆弱性。在准确预测引发下一次大流行的因素的同时，这组作者说，最近的流行病以及全球气候变化和RNA基因组不断进化的性质表明，虫媒病毒(通过蚊子等节肢动物传播的病毒)是主要的候选者。这些病毒包括基孔肯雅病毒(CHIKV)、登革热病毒、西尼罗河病毒和寨卡病毒。

一项新的研究发现了潜在的广谱抗病毒药物，可以针对对未来流行病继续构成重大威胁的多个RNA病毒家族。研究人员发现了潜在的广泛抗病毒药物，可以对抗多种RNA病毒家族，包括那些可能导致未来大流行的病毒。该研究确定了几种有希望的抗病毒药物，其中最有效的是环二核苷酸(CDN) STING激动剂，它也显示出在癌症免疫治疗中的潜力。一种名为cAIMP的STING激动剂在小鼠模型中被发现可以预防和缓解基孔肯雅病毒引起的病毒性关节炎，突出了其治疗潜力。此外，STING激动剂对节肢动物传播的病毒和呼吸道病毒(包括SARS-CoV-2和肠病毒D68)均表现出广谱抗病毒活性。该研究小组未来的目标是与现有的抗病毒药物一起开发这些抗病毒药物，为潜在的呼吸道和虫媒病毒疾病暴发做好准备。

这项研究由加州大学洛杉矶分校(UCLA)分子和药物学系的Gustavo Garcia Jr.领导，测试了一个先天免疫激动剂库，这些激动剂通过靶向病原体识别受体起作用，并发现了一些有希望的药物，包括一种对RNA病毒家族成员表现出强大的抗病毒活性的药物。

在他们4月28日发表在《Reports Medicine》上的新研究中，研究人员发现几种抗病毒药物在不同程度上抑制了这些虫媒病毒。“研究中发现的最有效和最广谱的抗病毒药物是环二核苷酸(CDN) STING激动剂，它也有望引发对癌症的免疫防御，”资深作者、加州大学洛杉矶分校分子和医学药理学副教授Vaithi Arumugaswami说。“在小鼠模型中，单剂量STING激动剂cAIMP诱导的强大宿主抗病毒反应可有效预防和减轻基孔肯雅病毒引起的衰弱性病毒性关节炎。这是一种非常有前途的治疗方式，因为感染基孔肯雅病毒的个体在最初感染后几年甚至几十年都会患上病毒性关节炎。”

“在分子水平上，与西尼罗河病毒和寨卡病毒相比，CHIKV在受感染的皮肤细胞(成纤维细胞)中导致了强大的转录(和化学)失衡，反映了不同家族的病毒在病毒介导的损伤(疾病发病机制)机制上可能存在的差异，尽管所有病毒都是蚊子传播的病毒，”通讯作者Arunachalam Ramaiah说。“对宿主细胞转录变化的研究表明，cAIMP治疗可以拯救(逆转)细胞免受CHIKV诱导的细胞修复、免疫和代谢途径失调的有害影响。”

该研究得出结论，STING激动剂对节肢动物传播的病毒和呼吸道病毒均表现出广谱抗病毒活性，包括细胞培养模型中的经处理的SARS-CoV-2和肠病毒D68。

下一步是开发这些广谱抗病毒药物与其他现有抗病毒药物联合使用，以便在未来呼吸道和虫媒病毒疾病爆发时随时可用。

参考:Innate immune pathway modulator screen identifies STING pathway activation as a strategy to inhibit multiple families of arbo and respiratory viruses” by Gustavo Garcia Jr., Joseph Ignatius Irudayam, Arjit Vijey Jeyachandran, Swati Dubey, Christina Chang, Sebastian Castillo Cario, Nate Price, Sathya Arumugam, Angelica L. Marquez, Aayushi Shah, Amir Fanaei, Nikhil Chakravarty, Shantanu Joshi, Sanjeev Sinha, Samuel W. French, Mark S. Parcells, Arunachalam Ramaiah and Vaithilingaraja Arumugaswami, 28 April 2023, Cell Reports Medicine