白细胞介素-6如何通过抑制白细胞介素-2信号传导来预防过敏性哮喘和特应性反应

Beatriz Léon, Ph.D. — 图片:Beatriz lsamon博士

免疫系统有一个生物通讯系统——一种被称为白细胞介素的小蛋白质，它在白细胞之间发送信号，控制白细胞对感染或新生癌症的防御。白细胞介素-6 (IL-6)是炎症的关键介质之一，它可以在需要时激发免疫系统攻击病原体。

然而，即使在没有感染的情况下，IL-6的失衡——过多或过少——也会导致疾病。过量的IL-6是类风湿疾病和细胞因子风暴等炎症反应发病机制的核心，而中断IL-6信号传导的突变也是有害的，会导致过敏性疾病，即影响皮肤、气道或身体的特应性疾病，包括特应性皮炎、过敏性气道炎症和高ige综合征(HIES)。

已知IL-6信号的缺失会导致炎性T辅助2 (Th2)细胞的增加。辅助T细胞就像将军一样，命令其他免疫细胞行动起来。现在，阿拉巴马大学伯明翰分校的Beatriz l 博士及其同事描述了一种未被认识的机制，即中断的IL-6信号传导如何产生Th2偏见，以及IL-6信号传导在这一过程中的具体作用。他们的研究发表在《细胞与分子免疫学》上。

“了解IL-6如何有助于抑制过敏致敏，可能为预防IL-6信号缺陷患者的特应性疾病提供新的策略，”UAB微生物学系副教授l说。

UAB团队使用了一种由屋尘螨过敏原诱导的过敏性气道炎症小鼠模型，以驱动na?ve CD4的反应⁺T细胞分化为Th2细胞。在该模型中，小鼠接受鼻内过敏原治疗3天，两周后再次接触过敏原诱导过敏反应。在实验中，研究人员使用了各种遗传背景的T细胞，也使用了各种生物抑制剂，如针对白细胞介素或白细胞介素受体的抗体。

研究人员发现，在过敏原特异性T细胞中需要IL-6信号传导来抑制对有害Th2谱系的承诺。这种机制是不同的，但补充，先前描述的抑制机制涉及白介素-12和Tbet转录因子。

UAB团队发现，在他们的模型中，有害的Th2细胞谱系的承诺需要白细胞介素-2 (IL-2)在无法产生或响应IL-6的细胞中发出强烈而持久的信号。在野生型T细胞中，IL-6在T细胞激活的早期关闭IL-2信号以抑制Th2细胞的启动。

从机制上讲，IL-6上调SOCS3，即细胞因子信号传导3蛋白的抑制，这是一种与细胞表面受体结合的某些细胞因子的负反馈抑制剂。在缺乏SOCS3的情况下，这些细胞因子的结合激活了JAK/STAT内部信号通路，导致基因表达改变。细胞因子是信号蛋白的总称，不仅包括白细胞介素，还包括干扰素和生长因子。

已知SOCS3通过抑制JAK1蛋白的激酶活性来抑制内部信号传导。为了进一步支持他们的机制，l 和同事们发现JAK1的选择性抑制剂能够在没有接受IL-6信号的细胞中阻止Th2细胞的启动，这表明IL-6通过抑制JAK/STAT途径抑制有害的Th2偏倚。

UAB小组还发现，IL-6必须在t细胞启动屋尘螨过敏原后的头两天起作用，以关闭IL-2信号。

“总的来说，我们的数据表明，在过敏原特异性T细胞中，IL-6信号通过抵消il -2驱动的前Th2信号，对防止Th2的发展至关重要，”l说。“我们的数据提供了对IL-6信号缺陷或暴露于导致IL-6合成减少的环境因素的患者扭曲Th2反应背后的免疫过程的见解。”

该研究的第一作者，“IL-6通过促进socs3依赖性的IL-2信号抑制来阻止Th2细胞极化”，是UAB医学系临床免疫学和风湿病学系的Holly Bachus。