一个新的突破：揭示酶进化的奥秘

一个研究小组正在探索酶的分子结构、功能和动力学之间的相关性。

今年早些时候，在酶分子动力学的进化守恒领域取得了重大发现。这一进展是由法国国家科学研究所(INRS)的Nicolas Doucet教授和他的研究小组领导的。他们的研究成果发表在《Structure》杂志上，表明了潜在的健康应用，包括为癌症等严重疾病或对抗抗生素耐药性创造创新药物。

Doucet教授是一位专注于蛋白质动力学的学者，对所有生命形式都至关重要的那些看不见却又极其神秘的元素着迷。他致力于蛋白质和酶的研究，努力解开它们的结构、功能和原子尺度运动之间的联系。        

Nicolas Doucet是法国国家科学研究院阿尔芒-弗拉皮耶·桑塔勒生物技术研究中心的研究员，也是核磁共振波谱实验室的科学联合负责人。

为了更好地设想未探索的调查途径，酶工程专家首先从概念的角度检查问题。

“在这个我们仍然知之甚少的小世界里，想象多种探索路径可能只需要一点想象力，但科学过程非常细致，”Doucet教授说，他是阿曼德-弗拉皮埃·桑塔勒生物技术研究中心的研究员，也是INRS核磁共振波谱实验室的科学联合负责人。

为了更好地理解大分子的功能

作为这项研究的一部分，Doucet教授的团队调查了一个被该领域专家认为是基本的问题:如果一种特定的蛋白质或酶依赖于其三维结构的构象变化来执行其在人类中的生物功能，那么其他脊椎动物或其他生物体中的同源酶是否也依赖于这些相同的构象变化?换句话说，如果某些运动对蛋白质和酶的生物功能至关重要，那么这些构象的变化是否作为一种分子进化机制被选择和保存在所有生命形式中?

尽管我们对这些对地球生命至关重要的大分子是如何工作的了解非常有限，但该团队试图回答这个问题。

近几十年来，生物化学和生物物理技术的发展使观察蛋白质和酶的分子结构变得更加容易。

“我们研究了同一家族的不同酶，分析了几种表现出相同生物功能的蛋白质。我们比较了它们在原子尺度上的运动，以揭示它们是否在进化过程中得以保存。“尽管物种之间总体上有相似之处，但我们惊讶地发现，相反，运动是不同的，”该研究的主要作者David Bernard解释说，他是INRS的毕业生，当时是Doucet教授实验室的博士生。他现在是NMX的研究员。

分子运动非常重要

蛋白质或酶的分子功能取决于其氨基酸序列，但也取决于其三维(3D)结构。近年来，科学家们发现蛋白质动力学与某些酶和蛋白质的生物活性密切相关。

如果这是一种特定酶的情况，那么从进化的角度来看，这些运动的守恒又如何呢?换句话说，在一个酶家族中，特定的原子运动是否总是存在并同样保守以保持生物功能?

这意味着蛋白质内部的原子尺度运动是保存生物功能所经历的选择压力的重要决定因素，类似于氨基酸序列或蛋白质结构的保存。

在这篇文章中，Doucet教授的团队和他们的美国合作者对几种核糖核酸酶进行了分子和动态分析，这种酶被称为RNases，可以催化RNA降解成更小的元素。从包括灵长类动物和人类在内的少数脊椎动物物种中选择RNA，基于它们的结构和功能同源性。

这项研究建立在该团队先前发表的研究成果的基础上，令人信服地证明，在不同物种中保留特定生物功能的rna在它们之间也保持着非常相似的动态特征。相比之下，具有不同生物功能的结构相似的RNA酶表现出独特的动态特征，这强烈表明这些生物催化剂中动力学的保存与生物功能有关。

因此，阐明对蛋白质或酶的功能至关重要的运动，有望开发其治疗潜力。这可能为控制细胞中蛋白质和酶的功能提供一个潜在的靶标，这是一个被称为变构调节或抑制的领域。

例如，通过将药物与酶的活性(或正构)位点结合来成功抑制酶，同时靶向蛋白质表面的变构位点，可以一石二鸟。这里的想法是抑制酶的活性位点，同时通过靶向变构位点破坏其分子动力学。这种抑制作用也将显著减少抗生素耐药性的发展。

耐药性是一个全球性的健康问题。近年来，这方面最引人注目和最广为人知的例子之一是在对抗感染人类和农场动物的细菌时产生的抗生素耐药性。

总之，由于特定的分子运动在某些酶家族中是唯一可观察到的，这将使研究人员在开发独特的变构抑制剂时达到显著的选择性程度，而不会影响结构或功能上的同源酶。

参考文献:Conformational exchange divergence along the evolutionary pathway of eosinophil-associated ribonucleases