Cell子刊：解开营养物质如何进入细胞的谜团

Mouse — 小鼠胚胎如果缺少胆碱转运体FLVCR1，就会在子宫内死亡。但给它们补充胆碱可以延长它们的寿命。
来源:洛克菲勒大学代谢调节和遗传学实验室

为了让滋养细胞的营养物质到达目的地，嵌入细胞膜的蛋白质通常必须将所需的物质运送过门槛。当这个系统崩溃，代谢物无法到达目的地时，对人类健康的影响可能从罕见疾病到神经退行性疾病再到癌症。因此，更好地了解代谢物如何进入细胞可以为与代谢物运输相关的疾病的治疗打开大门。

但是要匹配哪种蛋白质运输哪种营养物质已经被证明是困难的——到目前为止，大约30%的载体蛋白质还没有被映射到它们的营养物质上。现在，一项新的研究揭示了负责将胆碱运输到细胞中的蛋白质。该研究结果发表在《细胞代谢》杂志上，可能对患有视网膜色素变性后柱共济失调(PCARP)的患者有直接意义，PCARP是一种由这种转运蛋白突变引起的疾病。

洛克菲勒大学Kivanc Birsoy实验室的博士后Timothy Kenny说:“你可以获得非处方补充胆碱，它很容易给药，病人可以忍受相当高的水平。”“我们的发现可以很容易地转化为临床。”

这一结果也可能为进一步发现其他转运蛋白的内部工作机制以及与其功能障碍相关的疾病铺平道路。“整个研究是一个概念的证明，”Birsoy说。“通过系统地识别所谓的‘孤儿’转运蛋白，我们不仅可以解开人类生物学的谜团，还可以解开人类健康的谜团。”

代谢物

人体血液中大约有5000种不同的代谢物，科学家们仍然不知道其中有多少会进入细胞。为了改变这种状况，Birsoy、Kenny和同事们开始研究转运蛋白。该团队采用了一种独特的广泛方法来解决这个问题，并在整个人类基因组中搜索了大量研究，绘制了转运蛋白和代谢物之间的关系。撒开大网，结果发现其中一种代谢物——胆碱，被证明与一种叫做FLVCR1的膜转运蛋白密切相关。

“在我们的数据中，人们实际上可以提取出与特定代谢物相关的多种转运蛋白，”Birsoy说。“我们选择把重点放在胆碱上，因为它有最强的信号。”

胆碱也是一个有吸引力的选择，因为大量的疾病与缺乏胆碱有关。Birsoy说:“胆碱是细胞膜和神经递质的关键成分，所以它在生物学上很重要，胆碱缺乏也与胎儿酒精谱系障碍、神经变性、肝脏疾病和某些癌症有关。”

事实上，先前的研究已经注意到FLVCR1突变和PCARP(导致视力问题，肌肉无力和空间定向困难)之间的联系，这只会使研究小组更加意识到他们已经找到了具有重要意义的可能配对。

胆碱

Birsoy和他的同事随后进行了一系列实验，最终证明FLVCR1确实是有问题的转运蛋白。他们发现，没有FLVCR1的小鼠在子宫内死亡(但如果给予补充胆碱，寿命会更长)，而缺少产生FLVCR1基因的人类细胞不仅缺乏胆碱，而且可以通过果蝇体内的相同基因来纠正它们的代谢——这证明了该基因对生命的重要性。

此外，小鼠胚胎实验提供了FLVCR1突变可以通过补充胆碱治疗的证据。如果这在人类中成立，那就意味着通过膳食补充剂来提供PCARP患者缺失的胆碱可能比试图修复应该将胆碱带入细胞的转运体更有意义。

“科学家们知道PCARP与FLVCR1有关，但他们不知道FLVCR1与胆碱有关，所以甚至没有考虑为PCARP患者提供补充胆碱。”“这是基础生物学如何让我们合理设计疗法的一个例子。”

同时，Birsoy实验室打算使用本研究中描述的方法来确定代谢物和转运体之间更多神秘的联系。Birsoy说:“鉴于许多转运蛋白与疾病和药物靶点有关，确定这些转运蛋白是当务之急。”“我们现在已经制定了一项重要战略来实现这一目标。”