DNA修复是如何出错并导致疾病的

我们经常了解疾病的起因。例如，我们知道，癌症是由基因组中关键位置的突变引起的，导致细胞生长失控。我们知道，亨廷顿舞蹈症的发病，以及其他导致肌肉萎缩、失去协调性和平衡性的疾病，都与短而重复的DNA序列的扩展有关。

我们不知道的是这些遗传事件是如何发生的。在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上发表的一项研究中，塔夫茨大学生物系教授兼系主任Catherine Freudenreich研究小组发现了DNA修复自然过程失败和突变产生的机制，为理解许多疾病的起源和开发治疗方法开辟了潜在的途径。

“我们每个人每天都会发生数千次DNA断裂和修复事件，大多数时候，维修工作都按照应有的方式进行。但我们现在对事情如何出错有了更好的了解，我们可以将这些知识应用到新的治疗策略中。”

博士后研究员Erica Polleys专注于亨廷顿氏病中发现的基因重复序列——DNA的一条链上有60个或更多的细胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)序列，互补链上有细胞嘧啶-胸腺嘧啶-鸟嘌呤(CTG)序列。

“我们已经设计酵母具有CAG重复序列，因为它们的细胞在许多方面与人类细胞相似，而且它们很容易处理，”Polleys说，“我们可以使用简单的模式生物来揭示细胞如何修复重复序列附近的断裂和错误，并利用这些知识来了解人类疾病如亨廷顿病或癌症是如何发展的。”

人们普遍认为，DNA重复序列可以形成脱离DNA线性链的分支结构，就像绳子或软管如果缠绕得太紧就会形成分支扭曲一样。这些分支形成自然复制和修复的障碍，并在基因组中引入错误。

Freudenreich和Polley对亨廷顿氏病附近类似重复序列的DNA修复机制的研究表明，重复序列的数量会根据修复的双链DNA的哪条链而增加或减少。

当DNA链的CAG侧在修复过程中被移除时，重复序列收缩，DNA处于大量缺失的风险中，这通常对细胞是致命的。当它的互补CTG链被移除和修复时，重复序列扩增，但一次只扩增一到两个拷贝。研究人员推测，这就是重复序列在亨廷顿舞蹈症患者的神经元中积累的原因。

一个关键的观察结果是，当重复序列作为单链暴露时，DNA断裂在扩展重复序列附近发生的频率要高得多，这在许多修复过程中都会发生。这个“脆弱位点”可能导致附近重要基因的缺失，从而杀死细胞，或导致癌症等疾病。

DNA脆弱可能发生在其他序列附近，使DNA形成分支扭曲。基因组分析可以揭示更多导致癌症的突变热点，或导致许多衰老情况的修复错误的积累。

观察重复长度的变化提供了更多关于发生了什么的细节，但不是如何发生的。塔夫茨大学的研究小组进一步分析了修复机制，删除了一些蛋白质，看看它们是如何影响酵母基因组的脆弱性的。

去除一种蛋白质会导致其他蛋白质更快地聚集，从而解开DNA，从而导致更成功的修复。研究人员还发现了另一种蛋白质，它可以在DNA修复过程中帮助稳定DNA，就像在软管上套上一个套筒，防止软管扭曲一样。

研究人员指出，这些酵母蛋白的人类等量物，有可能抑制或增强它们，可能会导致癌症或DNA重复疾病(如亨廷顿舞蹈症、肌强张性营养不良症和弗里德里希共济失调症)患者更安全的DNA修复和复制。

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Structure-forming CAG/CTG repeats interfere with gap repair to cause repeat expansions and chromosome breaks