Cell子刊：揭开p62小体和细胞循环途径的奥秘

Researchers have combined fluorescence-activated particle sorting and selective autophagy-deficient mouse tissues, and identified a novel pathway for selective autophagy — 图像:该方法鉴定出p62小体的一种成分vault，它可能在非酒精性脂肪性肝炎衍生的肝细胞癌中发挥作用。
来源:Masaaki Komatsu

我们的身体机能在各种细胞成分的合成和分解之间保持着微妙的平衡。当这些细胞成分变老或受损时，它们会通过一种叫做“自噬”的过程被消化——字面意思是“自我吞噬”。这个过程不仅有助于消除有毒废物，而且还有助于为合成新的细胞大分子提供构建块。因此，自噬作为人体的细胞清洁和循环系统。

研究人员长期以来一直在研究自噬的相关机制及其在预防和对抗疾病中的潜在作用。P62蛋白是这一过程的重要组成部分。它形成一种无膜的细胞质细胞器，称为p62体，并通过自噬帮助选择性清除有毒的细胞废物。通过p62体的选择性自噬调节去除不需要的蛋白质，维持细胞稳态。然而，它们的清除受损导致p62和p62体内蛋白质的积累，导致几种疾病，如肝细胞癌。虽然研究帮助我们了解了p62体降解的相关机制，但我们对其成分的了解仍然不完整。

为此，日本顺天道大学医学研究生院的Hideaki Morishita副教授和Masaaki Komatsu教授领导的一组科学家开发了一种利用荧光激活颗粒分选(FAPS)净化p62体的新方法。他们随后用质谱法对纯化的细胞器和从选择性自噬缺陷小鼠中提取的组织进行了分析，以确定p62体内的底物。他们的分析不仅确定了p62体内存在的几种先前已知的自噬底物和受体，而且还揭示了超分子蛋白复合物vault的一个主要亚基，作为无膜细胞器内的货物。他们的研究结果发表在2023年5月15日的《发育细胞》杂志上。

该团队还包括来自Juntendo大学基础研究医师培训计划的本科生Reo Kurusu和Yuki Fujimoto。科学家们详细阐述了穹窿被招募到p62体中，并通过选择性自噬降解，这一过程被称为穹窿吞噬。这是通过一种名为NBR1的中间蛋白实现的，该蛋白对vault的利用及其随后与p62体一起降解至关重要。

为什么这个发现很重要?根据科学家的研究，穹窿吞噬，即穹窿的降解，调节细胞和组织内的稳态穹窿水平，其损害可能与非酒精性脂肪性肝炎衍生的肝细胞癌等有关。

Masaaki教授在讨论他们的研究时说:“我们的蛋白质组学方法详细鉴定了p62小体的内容，使我们能够确定p62介导的选择性自噬的底物。这种方法可以应用于压力和疾病等多种情况下的其他细胞类型和组织。”

虽然文献中有证据表明有方法鉴定选择性自噬底物，但目前使用FAPS和选择性自噬缺陷小鼠的方法具有几个优点。FAPS更适合纯化p62小体等非膜质细胞器。此外，它可以识别途径特异性底物，并有助于理解选择性自噬和相分离在蛋白质静止中的生理作用。

正如副教授Hideaki Morishita所观察到的那样，“我们的方法具有广泛的潜在应用范围，应该会导致发现目前尚未表征的相分离介导的产物，以便对选择性自噬和相关疾病有更深入的了解。”

虽然科学家们认为有必要进一步研究以了解拱顶吞噬在疾病中的含义，但他们的新技术和本研究中产生的见解肯定会丰富我们对细胞内务机制的认识。