细胞如何选择DNA损伤修复途径

众所周知，DNA是生命的蓝图，是生物体促进生命过程所必需的。DNA会受到各种因素的破坏，如自由基代谢物、辐射和一些有毒化学物质。由于DNA是由两条链组成的分子，其中一条链或两条链都可能被破坏。

单链断裂(SSB)，当两条DNA链中的一条受损或断裂时发生。这些都是相对轻微的损伤，可以很容易地被特殊的酶修复，这种酶可以密封断裂并恢复DNA分子的完整性。另一方面，双链断裂(DSB)是指两条DNA链都被破坏。这些被认为是最严重的DNA损伤类型，能够导致基因突变或细胞死亡。

细胞通过多种途径修复dsb来维持基因组的完整性。在多种修复dsb的机制中，同源重组修复(homologous recombination repair, HR)是一种精确且无错误的修复dsb的机制，它使用未受损的姐妹染色单体作为模板来修复dsb。另一方面，DNA通过聚合酶介导的末端连接(TMEJ)修复会导致一些遗传信息的丢失并引起突变。因此，选择合适的DSB修复过程来维持基因组的完整性至关重要。

但是细胞是如何选择正确的修复过程的呢?什么样的蛋白质参与了选择过程?

基础科学研究院(IBS)基因组完整性中心(CGI)主任明京载(音)教授和蔚山科学技术研究院教授李子一(音)、釜山大学教授吴正民(音)等研究小组发现，DSB修复、错配修复、TMEJ等修复蛋白在DSB修复过程中密切相关，相互作用。

我们的细胞中有各种各样的修复机制，每一种都是针对DNA损伤的类型量身定制的。例如，DSB由DSB修复蛋白修复，而不正确配对的DNA碱基由错配修复蛋白修复。到目前为止，大多数研究人员认为一种特定类型的DNA损伤只能通过其相应的DNA修复机制来修复。

然而，这项研究揭示了先前被认为负责不同修复机制的修复蛋白可以相互作用以识别受损部位并选择合适的修复机制。

具体来说，我们发现DNA错配修复蛋白MSH2-MSH3实际上在DSB修复过程中起着至关重要的作用。研究人员观察到荧光蛋白标记的MSH2-MSH3蛋白募集到dsb位点，并揭示了这种运动是通过与染色质重塑蛋白SMARCAD1结合而发生的。MSH2-MSH3与dsb的结合促进了外切酶1 (EXO1)的募集，用于远程切除受损DNA。

远程切除后，通过无差错HR修复受损DNA。此外，研究发现MSH2-MSH3的结合抑制了POLθ的通路，而POLθ介导了更容易出错的TMEJ通路，从而阻止了DSB修复过程中可能发生的突变。

明所长表示:“此次研究揭示了错配修复蛋白MSH2-MSH3在调节DSB修复方面的新功能”，“迄今为止，一直认为在错配修复、双链断裂修复、TMEJ修复途径中单独起作用的修复蛋白，现在被证明是为了适当地维持基因组完整性而密切相互作用的。”

这项工作发表在2023年5月4日的《核酸研究》上。