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自噬是如何清理细胞内部的废物的

  

为了防止我们身体的细胞充满垃圾,并保持它们的健康,它们内部的废物被不断地处理掉。这种清洗过程被称为自噬。现在,科学家们首次在实验室中重建了启动这一过程的复杂纳米机器——它的工作原理与其他细胞机器截然不同。研究人员的新见解可能有助于在未来开辟治疗癌症、免疫紊乱和神经退行性疾病的新方法,甚至可能延缓衰老。

你是否曾经推迟打扫房子或清理满溢的地下室?活细胞不能承受这种拖延,当它要清理甲板。微小的垃圾槽在那里持续活跃,以捕获破损的蛋白质、有缺陷的细胞成分或有缺陷的细胞器。这些垃圾通道被称为自噬体,在被丢弃的成分在细胞中积聚并造成损害之前将它们挑出来。然后,细胞废物被传递到细胞自身的回收机器——溶酶体,在那里被消化和回收。因此,新的蜂窝组件的构建块很快又可用了。自噬过程,也就是字面上的自我进食,因此也有助于细胞在压力或饥饿时期生存下来。

自噬还有另一个重要的作用。它使无害的病毒和细菌成功地绕过免疫系统的防御,到达细胞浆。如果自噬过程有缺陷、太慢或太快,其后果相应地是致命的。神经退行性疾病和癌症可能发展或免疫系统紊乱可能发生。衰老过程似乎也在加速。

“自噬是一个高度复杂的过程,涉及许多不同的蛋白质和蛋白质复合物。我们知道其中的许多,但在我们的知识中仍然存在根本性的差距,”马克斯普朗克多学科科学研究所的研究小组负责人Alex Faesen报告说。“蛋白质成分是如何协同工作的?自噬过程是如何开始和停止的?自噬体在何时何地组装?这就是我们想知道的。”

蛋白质超复合物

他的团队现在第一次成功地在实验室中制造出参与自噬过程的所有蛋白质,并在自噬体组装时直接观察它们。对于整个研究小组来说,这是一项艰巨的任务,需要花费数年时间。

“有很多挑战。在第一步中,科学家们在实验室中制造出每一种单独的蛋白质成分。标准的方法是使用经过基因重组的细菌来大量生产所需的蛋白质。但是用细菌生产蛋白质对我们的任何一种蛋白质都不起作用,”研究人员转而使用昆虫细胞作为分子助手——这是一项突破。

在下一步中,该团队将单个蛋白质复合物组合在一起。这些复合物自我组装成一个蛋白质超复合物,即自噬起始复合物。事实上,自噬涉及到一个复杂的细胞机器——它的工作原理与以前认为的完全不同,”研究小组负责人说。

为了制造自噬体,自噬起始复合物首先在细胞的特定结构,内质网和形成的自噬体之间建立一个连接。在压力或饥饿的情况下,比如在耐力运动中,这种情况在几分钟内就会发生。该研究的两位第一作者之一Anh Nguyen解释说:“从这一点开始,就没有回头路了:废物处理装置组装起来,收集细胞废物。”

共同第一作者Fancesca Lugarini补充说:“通过接触部位,称为脂质的脂肪样分子被运送到自噬体的前体阶段,在那里它们被合并。”这些细胞生长,并在此过程中包围待处理的细胞材料——最终形成微型细胞器。在自噬体形成的短短20分钟内,它就已经通过与溶酶体融合,将自己的废物输送给溶酶体。

蛋白质折纸的“开”和“关”

但是什么启动了自噬机器的组装,什么启动了它,什么阻止了它?研究人员没有发现像其他分子机器那样的分子“开”和“关”开关。相反,这种开关使用了蛋白质的一种极不寻常的行为:变态。”被称为ATG13和ATG101的某些分子具有以不同的3D结构折叠的能力,从而改变了其与机器中蛋白质结合的能力。Faesen在描述机器的特点时说:“这种蛋白质的变形也为在正确的时间和正确的地方组装自噬起始复合物提供了条件。”没有变形,启动机不会组装。

科学家们希望,新的发现将推动未来药物的开发,用于治疗基于错误的自噬过程的疾病。

Journal Reference:

  1. Anh Nguyen, Francesca Lugarini, Céline David, Pouya Hosnani, Çağla Alagöz, Annabelle Friedrich, David Schlütermann, Barbora Knotkova, Anoshi Patel, Iwan Parfentev, Henning Urlaub, Michael Meinecke, Björn Stork, Alex C. Faesen. Metamorphic proteins at the basis of human autophagy initiation and lipid transferMolecular Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.molcel.2023.04.026


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