PNAS意外发现线粒体的更多功能：细胞可塑性

长期以来，研究人员一直认为，一旦细胞开始分化，长成皮肤细胞、肝细胞或神经元，这条道路就无法改变。

但在过去的二十年里，科学家们意识到这条途径要复杂得多。现在，密歇根大学(University of Michigan)的一个研究小组以斑马鱼为模型，发现人体线粒体(细胞内为身体产生能量的细胞器)中的一个环可能允许细胞在分化的道路上后退。他们的研究结果发表在《美国国家科学院院刊》上。

“细胞的命运和分化就像一个从山上跑下来的球。这个球就是干细胞。干细胞分裂成为祖细胞，祖细胞将成为未来的皮肤、神经元、肝脏、肌肉细胞。长期以来，人们一直认为球只能从上坡跑到下坡，”密歇根大学分子、细胞和发育生物学教授、神经科学本科项目主任Cunming Duan说。 

“人们也认为成人组织再生也是如此。如果你割伤了皮肤或肌肉，这个想法就是成体干细胞群在做同样的事情。但从过去几十年开始，研究人员已经表明，这种观点过于简单化了。”

Duan说，现在，研究人员了解到，细胞可以翻山倒海，变成一种不同的细胞类型，细胞也可以回到山上，变成一个前体细胞，产生更多的细胞。例如，在人类胰腺中，叫做α细胞的细胞产生一种叫做胰高血糖素的激素。胰腺中的β细胞产生激素胰岛素。但是细胞可以变成细胞。 

如果细胞受到压力或损伤，它们也会去分化。例如，如果一个细胞可以去分化，成为一个前体细胞并产生更多健康的细胞。 

最近的研究表明，去分化实际上并不是唯一的:如果你伤害了组织，许多完全分化的细胞可以滚回山上，Duan说。癌细胞也表现出这种可塑性，这使得治疗它们的能力变得复杂。 

但之前的研究了解去分化过程是在人工系统中完成的。你不能通过手术切除一部分鱼的心脏，也不能切除一部分哺乳动物的肝脏来研究细胞过程。因此，Duan和他的研究小组在斑马鱼身上开发了一个模型。 

在模型中，研究人员用绿色荧光蛋白标记钙离子运输上皮细胞，照亮这些细胞。利用这种方法，他们能够诱导这些分化的细胞重新进入细胞周期，并可视化细胞分裂的过程，特别是放大涉及线粒体的过程。 

线粒体通常被称为细胞的“发电站”。它们产生ATP，这是一种在所有生物体细胞中携带能量的分子。但线粒体的作用远不止于此，Duan说。当它们分解糖产生ATP时，它们也会产生所谓的活性氧或ROS，这是一种高活性的化学物质，会导致细胞损伤。 

然而，当线粒体释放出适量的线粒体活性氧时，它们就会起到信号分子的作用。研究小组发现，当细胞去分化和增殖被诱导时，这些细胞中ATP的产生增加，线粒体ROS水平上升。 

当ROS水平上升时，细胞质中一种在细胞应激反应中起作用的酶Sgk1也会增加。然后，Sgk1从细胞质进入线粒体，在那里它使合成ATP的酶磷酸化并触发ATP的产生。 

为了测试这个循环对细胞去分化能力的影响，研究人员阻断了这个循环中的每一步。 

Duan说，“我们认为这实际上是细胞在细胞周期中倒退所必需的，在我们的系统中，如果我们敲除ATP蛋白酶，如果我们敲除Sgk1，如果我们阻断ROS的产生，如果我们阻断任何步骤，细胞就不能再回到细胞周期中。”

研究人员随后检查了活的人类乳腺癌细胞中的线粒体环，发现同样的步骤也发生在人类乳腺癌细胞中。他们说，这表明这是一种普遍保存的机制，对大多数细胞都有用。

而癌细胞就是其中一种细胞，Duan和他的团队希望这一发现有一天能成为目标。了解细胞的可塑性对组织再生的再生生物学很重要，但对癌症等疾病也很重要。

“癌细胞也有这种可塑性，这被认为是我们不能轻易治疗癌细胞的主要挑战之一。如果你消灭了一个癌症干细胞，另一个就会回来。”

接下来，Duan希望更好地了解其他细胞类型中的线粒体环，他的想法是，有朝一日，这一途径可以成为组织再生和防止异常生长(如癌症)的目标。

“细胞和动物比我们意识到的更有弹性。它们的可塑性更强。我们过去认为它们有点死板，线粒体在细胞中扮演的角色比我们想象的要重要得多。我们发现了一个非常复杂的途径，它在亚细胞水平上起作用，决定了细胞的弹性和可塑性。”

这项研究的第一和第二作者是 Yingxiang Li和Chengdong，他们是Duan实验室的两位博士后研究员。

原文标题：

ROS signaling-induced mitochondrial Sgk1 expression regulates epithelial cell renewal