发现决定轴突往哪生长的细胞外蛋白

也许神经元最明显的特征是被称为轴突的长分支，它冒险远离细胞体与其他神经元或肌肉连接。麻省理工学院的一项新研究表明，如果那个又长又细的突起看起来很脆弱，那么它的结构完整性可能确实需要周围一种叫做perlecan的蛋白质的支持。皮考尔学习与记忆研究所的研究人员发现，果蝇体内没有这种蛋白质，轴突片段会在发育过程中断裂，它们形成的连接或突触最终会消失。

人类在出生后至少需要一些水分才能生存。减少但不消除perlecan的突变会导致Schwartz-Jampel综合征，患者会出现神经肌肉问题和骨骼异常。这项新研究可能有助于解释神经元在这种情况下是如何受到影响的，同时也加深了科学家对细胞外基质如何支持轴突和神经回路发育的理解。

23岁的Ellen Guss博士领导的这项研究于6月8日发表在eLife上。Perlecan有助于使细胞外基质(细胞周围的蛋白质和其他分子)稳定和灵活，从而使细胞能够在一个支持性的环境中发育和发挥作用，而不是僵化的。

“我们发现，神经周围的细胞外基质被改变，基本上导致神经完全断裂。断裂的神经最终导致突触收缩，”该研究的通讯作者Troy Littleton说，他是麻省理工学院生物系、大脑和认知科学系的教授。

起初，她和Littleton并没有期望这项研究能产生关于轴突发育持久性的新发现。相反，他们正在研究一种假设，即perlecan可能有助于组织突触中的一些蛋白质成分，这些蛋白质成分是果蝇神经与肌肉连接的。但是，当他们敲除果蝇体内编码perlecan的“trol”基因时，他们发现，在幼虫发育的后期，神经元似乎“收缩”了许多突触。突触连接的肌肉一侧的蛋白质保留了下来，但连接的神经元一侧的蛋白质却消失了。这表明perlecan的作用比他们最初想象的要大。

事实上，作者发现突触周围并没有特别丰富的perlecan。它的发音是在一个被称为神经片层的结构中，它包围着轴突束，有点像电视电缆周围的橡胶包层，以保持结构的完整。这表明，缺乏perlecan可能不是突触的问题，而是轴突上的问题，因为它在神经束周围的细胞外基质中缺乏。

Littleton的实验室开发了一种用于果蝇神经发育的日常成像技术，称为连续活体成像。他们用它来观察果蝇轴突和突触在四天内发生的变化。他们观察到，虽然果蝇的轴突和突触一开始发育正常，但不仅突触，轴突的整个片段也消失了。

他们还发现，轴突段离果蝇的大脑越远，就越容易断裂，这表明轴突段越长越容易断裂。他们一段一段地观察，发现轴突断裂的地方，很快就会出现突触丢失，这表明轴突断裂是突触收缩的原因。

Littleton说:“整个行业都出现了破损。在一些环节，神经会断裂，而在另一些环节则不会。每当发生断裂事件时，你会看到该节段所有肌肉上的所有神经肌肉连接(突触)都收缩。”

当他们比较突变果蝇和健康果蝇的片层结构时，他们发现突变果蝇的片层更薄，而且有缺陷。此外，当片层被削弱时，轴突容易断裂，沿轴突长度运行的微管结构会被误导，向外突出，并在轴突断裂的部位戏剧性地缠成一束。

在另一项重要发现中，研究小组表明，perlecan的关键作用取决于许多细胞的分泌，而不仅仅是神经元。仅仅阻断一种或另一种细胞类型中的蛋白质并不会引起完全抑制所造成的问题，而且仅仅增强神经元的分泌不足以克服其他来源的蛋白质不足。

总之，证据指向了一种情况，即缺乏胰腺分泌导致神经薄片变薄和有缺陷，细胞外基质变得过于坚硬。脑神经束延伸得越远，运动压力就越有可能导致轴突在片层断裂的地方断裂。轴突内的微管结构随之紊乱。这最终导致这些断裂下游的突触死亡，因为微管的破坏意味着细胞不能再支持突触。

Littleton说:“当你没有这种灵活性时，尽管细胞外基质仍然存在，但它会变得非常僵硬和紧绷，随着时间的推移，当动物移动和拉动这些神经时，基本上会导致这种断裂。它认为细胞外基质在早期是有功能的，可以支持发育，但随着时间的推移，当动物开始移动和导航时，它没有适当的特性来维持一些关键功能。灵活性的丧失变得非常关键。”

除了Littleton和Guss，该论文的其他作者是Yulia Akbergenova和Karen Cunningham。这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持。Littleton实验室还得到了皮考尔学习与记忆研究所和JPB基金会的支持。