联系我们

大约2500年前，中国名将孙子在《孙子兵法》中写道:“知己知彼，百战不殆。”适用于中国古代战场的东西似乎也适用于生物医学研究。萨尔大学医学生物化学教授Martin van der Laan和该研究所的助理研究员Alexander von der Malsburg认为，“敌人”是蛋白质OPA1的遗传缺陷。OPA1在优化线粒体的能量转换中起着至关重要的作用，线粒体通常被称为驱动我们细胞的“发电站”。鉴于OPA1的重要性，该蛋白的缺陷可能会产生非常严重的后果。例如，如果代表“视神经萎缩1”的OPA1不能正常工作，就会导致严重的退行性疾病。在这些病例中，视神经是主要受影响的部位，与opa1相关的线粒体功能障碍患者往往会失明。

但直到最近，研究这些有缺陷的OPA1蛋白被证明是极具挑战性的，部分原因是即使是健康的OPA1蛋白，对其功能的了解仍然是零碎的。单个蛋白质就其本质而言，远远小于它们活动的微小细胞隔间，因此不容易观察到。

然而，最近加州大学的研究人员利用高分辨率冷冻电子显微镜制作了第一张OPA1的图像。他们将这些图像展示给了van der Laan教授和他的团队，因为该团队在线粒体研究领域享有卓越的全球声誉。对新图像数据的仔细分析提供了OPA1可能如何发挥作用的初步迹象。关键的突破来自Alexander von der Malsburg，他成功地建立了世界上第一个用于研究人类OPA1功能的细胞系统。Martin van der Laan称赞他的同事“非常聪明和优雅地解决了这个问题”，这项新发现公布在科学杂志《自然》上。

到目前为止，OPA1一直被认为是一种“难以”进行科学研究的蛋白质，因为它以不同的形式出现，并以非常动态的方式表现出来。通过研究胚胎干细胞在一个复杂的过程中产生的特殊制备的小鼠细胞，先前已经阐明了OPA1功能的几个方面。但仍有一些方面似乎不一致或矛盾，许多方面是完全未知的。通过巧妙地结合和改进许多遗传和生化方法，Alexander von der Malsburg成功地驯服了人类的OPA1蛋白，并使其更容易获得精确的科学检测。据van der Laan介绍，von der Malsburg成功地完成了一项“技术上极具挑战性”的任务。

OPA1蛋白强烈影响细胞线粒体的能量生产效率，因此在决定细胞性能方面起着特别重要的作用。OPA1确保健康的线粒体能够相互融合，从而集中力量，而有缺陷的线粒体则被丢弃。当OPA1蛋白附着在线粒体的内膜上，以一种可控和局部的方式打开细胞膜时，线粒体融合就开始了。如果相邻的线粒体以这种方式进行修饰，它们就可以相互融合，从而优化细胞中的线粒体功能。然而，如果线粒体融合受到抑制，例如，由于遗传缺陷导致产生有缺陷的OPA1，这可能严重影响线粒体能量代谢，并随着年龄的增长，带来严重退行性疾病的风险。

“有缺陷的OPA1基因有几十种不同的变体，”Martin van der Laan解释说。对OPA1蛋白如何起作用的精确了解，以及对故障的OPA1进行实验模拟的能力，可能会在未来帮助许多患者。

那么，OPA1是如何起作用的呢?

von der Malsburg说:“我们与美国合作伙伴一起发现，OPA1最初附着在内膜上，就像一只具有‘爪状’结构的脚，然后抬起脚的‘脚跟’。”这种机制将一大块从膜外壳中拉出来，其方式与杠杆开瓶器将软木塞从一瓶葡萄酒的颈部抬起的方式没有什么不同。这种机制对OPA1功能至关重要的证据最终是通过操纵包含产生OPA1蛋白蓝图的基因来实现的。研究小组能够将修改过的基因蓝图偷运到健康的人类细胞中，这样他们就开始制造出有缺陷的变体，而不是健康的OPA1。

“过了一段时间，我们开始观察到细胞的能量供应机制受损，线粒体融合出现故障，”von der Malsburg解释说。他描述了他们在显微镜下的发现:“很明显，在基因操纵的版本中，这种‘爪状’结构完全消失了。”经过处理的OPA1蛋白现在不再能够打开细胞膜，本质上阻止了线粒体融合——这种蛋白有效地改变了细胞的角色:从关键的盟友变成了危险的对手。

“这是一种影响有缺陷的OPA1变异的基本机制，我们现在有办法单独研究所有这些变异。”这些新的研究发现有助于为那些因OPA1功能丧失而患病的患者提供定制化的治疗方案。目前已经可以对患者进行基因检查，以确定他们有哪些已知的OPA1缺陷。Van der Laan总结了这项工作的范围如下:“有了对OPA1蛋白的新的、更深入的了解，我们希望未来的患者能够接受针对特定潜在蛋白质缺陷的治疗。”

通过揭示OPA1蛋白缺陷导致线粒体功能障碍的机制，Alexander von der Malsburg和Martin van der Laan遵循了孙子著名格言“识敌”的第一部分。在合作如此成功之后，公平地说，他们也同样了解自己。在基本上实现了孙子格言的两个部分之后，研究人员看起来已经为接下来的100场研究“战斗”做好了准备。