Cell子刊：里程碑式对抗DNA缺失！改变癌症治疗游戏规则的新发现

德克萨斯大学奥斯汀分校的一个研究小组开发了一种药物，可以增强对常见DNA缺失的癌症的免疫反应。这种药物在动物试验中显示出希望，增强了免疫治疗的效果。

包含肿瘤抑制基因CDKN2A/B和甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）的9p21染色体区域是癌症中最常见的基因缺失之一。9p21的缺失与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）减少和对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的抗性相关。此前认为是CDKN2A/B的缺失导致了这一现象，但现在发现，实际上是MTAP的缺失导致了ICI治疗效果不佳和TIL密度降低。MTAP的缺失会导致甲基硫代腺苷（MTA）在细胞内和细胞外的积累，并通过抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）和腺苷受体激动作用，严重损害T细胞功能。给予MTA降解酶可逆转这种免疫抑制作用，增加TILs，并大幅抑制肿瘤生长。重要的是，它与ICI治疗具有良好的协同作用。

生物启发药物增强对癌症的免疫反应

由德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员领导的研究小组发现，一种新的生物启发药物可以恢复免疫细胞对抗癌症的有效性。在黑色素瘤、膀胱癌、白血病和结肠癌的小鼠模型中，该药减缓了肿瘤的生长，延长了寿命，并提高了免疫治疗的效果。这项研究发表在《Cancer Cell 》杂志上，可能会改变许多癌症患者的游戏规则。

了解DNA缺失

许多癌症会删除一段名为9p21的DNA。事实上，它是所有癌症中最常见的缺失，在某些癌症中发生25%-50%，如黑色素瘤、膀胱癌、间皮瘤和一些脑癌。科学家们早就知道，9p21缺失的癌症意味着患者的预后更差，并且对免疫疗法产生耐药性——这种治疗策略旨在增强患者对癌症的自然免疫反应。

这种缺失有助于癌细胞避免被免疫系统发现和消灭，部分原因是促使癌症排出一种名为MTA的有毒化合物，这种化合物会损害免疫细胞的正常功能，并阻碍免疫疗法的有效性。

新药的潜力

“在动物模型中，我们的药物将MTA降至正常水平，免疫系统恢复正常，”领导这项工作的戴尔医学院分子生物科学系研究副教授、肿瘤学副教授Everett Stone说。“我们看到肿瘤周围有更多的T细胞，它们处于攻击模式。T细胞是一种重要的免疫细胞类型，就像特警队一样，可以识别肿瘤细胞，并向它们注入酶，从内到外吞噬肿瘤。”设想将这种药物与免疫疗法结合使用，以提高其疗效。

了解受缺失影响的基因

9p21缺失导致癌细胞中一些关键基因的缺失。一对产生细胞周期调节因子的基因消失了。细胞周期调节因子是保持健康细胞以缓慢、稳定的速度生长和分裂的蛋白质。当这些基因丢失时，细胞可以不受控制地生长。这就是它们癌变的原因。同样被删除的还有一种内务基因，该基因能产生一种分解MTA毒素的酶。根据斯通的说法，正是这种损失让癌细胞获得了一种新的超能力:使免疫系统失活的能力。Stone说:“当癌症失去这两种基因时，它就变成了二合一。它失去了通常阻止它以不受控制的方式生长的刹车。与此同时，它解除了警察的武装。因此，它变成了一种更具侵略性和恶性的癌症。”

为了制造他们的候选药物，斯通和他的同事们从人体自然产生的分解MTA的有益酶开始，然后加入了柔性聚合物。

Stone说:“由于多项研究显示9p21/MTAP缺失或低表达的患者对ICI治疗具有抗性，我们提出MTA降解疗法可能对这些患者具有实质性的治疗益处，可以提高ICI治疗的效果。这已经是一种非常好的酶了，但我们需要对其进行优化，使其在体内存活的时间更长。如果我们只注射天然酶，它会在几个小时内被消除。在鼠身上，我们的改良版本在循环中停留数天，对人类来说，它会持续更长时间。”

研究人员计划对他们的药物PEG-MTAP进行更多的安全性测试，并正在寻求资金将其用于人体临床试验。

参考:Enzyme-mediated depletion of methylthioadenosine restores T?cell function in MTAP-deficient tumors and reverses immunotherapy resistance” by Donjeta Gjuka, Elio Adib, Kendra Garrison, Jianfeng Chen, Yuxue Zhang, Wenjiao Li, Daniel Boutz, Candice Lamb, Yuri Tanno, Amin Nassar, Talal El Zarif, Neil Kale, Mehrdad Rakaee, Tarek H. Mouhieddine, Sarah Abou Alaiwi, Alexander Gusev, Thomas Rogers, Jianjun Gao, George Georgiou, David J. Kwiatkowski and Everett Stone, 28 September 2023, Cancer Cell.