结构不稳定突变将Bcl-2从抗凋亡蛋白转变为促凋亡蛋白

Bcl-2家族蛋白是高度保守的分子，在调节线粒体凋亡蛋白的释放中起关键作用。它们具有Bcl-2同源结构域，具有序列和结构的相似性，是它们相互作用和功能的必要条件。

该家族的抗凋亡成员，包括Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1，具有四个BH结构域(BH1至BH4)。另一方面，促凋亡的多黑洞成员如Bax、Bak和Bok也有四个黑洞结构域。而Bid、Bim等BH3-only成员只具有BH3域。一些BH3-only蛋白具有直接激活Bax和Bak的能力，导致它们的同源寡聚化和线粒体外膜(MOM)气孔的形成。这个过程在调节细胞凋亡中是至关重要的。

令人惊讶的是，multi-BH抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的结构表现出显著的相似性。主要问题在于能否通过修饰Bcl-2内部的关键结构元件，将抗凋亡的Bcl-2转化为类似Bax的促凋亡蛋白。

为了解决这个问题，来自中国和美国的一组研究人员阐明了线粒体蛋白Bcl-2结构不稳定突变诱导细胞凋亡的机制。

研究人员对Bcl-2蛋白高度保守区域内的关键氨基酸进行了突变。他们发现位于Bcl-2蛋白152 (E152)位置的谷氨酸在调节其功能方面起着关键作用。E152突变(E152A, E152C, E152S)能够通过在缺乏Bax和Bak的细胞中从线粒体中释放细胞色素c来诱导细胞凋亡。

“有趣的是，当Bcl-2蛋白的跨膜区域被切除并引入E152突变时，线粒体外膜形成了多聚体结构。这种结构变化暴露了更多的BH3结构域，最终导致了促凋亡的功能，”Jialing Lin分享道。

进一步的机制研究表明，E152突变可以消除与K22和S105形成的氢键，从而降低Bcl-2的结构稳定性，并且K22和S105突变体也具有与突变体E152相似的促凋亡功能。因此，通过体外脂质体实验，研究人员发现WT Bcl-2和E152S突变蛋白均可通过tBid介导形成大孔隙，调控膜内约10kd的分子释放。

“我们的研究为现有的关于细胞凋亡的文献做出了贡献，”共同通讯作者Quan Chen说。“它为开发靶向Bcl-2的辅助药物作为癌症治疗方法引入了新的概念和潜在的途径。”

文章标题

Structure-destabilizing mutations unleash an intrinsic perforation activity of antiapoptotic Bcl-2 in the mitochondrial membrane enabling apoptotic cell death