童年早期的T细胞受体发育决定了成年后的T细胞功能

T细胞是人类免疫系统前线的战士。它们扮演着许多重要的角色，包括攻击病毒或细菌感染的细胞和某些癌细胞，以及免疫记忆——记住最初触发T细胞的特定病原体或癌症特征。

到目前为止，了解T细胞如何形成特定的作用，例如细胞杀伤(细胞毒性)T细胞或记忆T细胞，一直困扰着我们。在2023年10月25日发表在《Cell Reports》上的一篇论文中，ISB的研究人员发现，人类在儿童早期发育的遗传编码T细胞受体(TCR)序列决定了T细胞的功能。

这篇文章探讨了T细胞受体（TCR）序列对CD8+ T细胞表型的影响。研究人员通过对679个CD8+ T细胞克隆型的研究，每个克隆型都具有对三种免疫原性病毒抗原之一的特异性，这些抗原来自严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）、巨细胞病毒（CMV）和流感病毒。他们发现TCR序列是塑造T细胞表型和持久性的最重要因素，对于任何这些抗原特异的T细胞群体都是如此。这表明TCR序列在决定T细胞表型和持久性方面起着至关重要的作用，并有助于解释为什么在感染早期T细胞表型就已经确定。这项研究为理解T细胞生物学提供了基础性的见解，并强调了TCR序列在塑造T细胞反应中的重要性。该论文的第一作者Daniel Chen说:“受体序列是主要的决定因素，而不是信号蛋白，如细胞因子或其他血液成分。正是受体序列——T细胞上与外来抗原结合的蛋白质——决定了这个细胞的表型，从而决定了它的功能。”

在一项涉及68名患者的人体临床研究中，研究小组探索了大约700个T细胞，这些T细胞与SARS-CoV-2、流感或巨细胞病毒的抗原特异性相互作用。

这一基本发现的潜力是开发针对特定抗原的定制免疫反应。Daniel Chen和Jim Heath博士解释了他们的发现，不同T细胞的不同抗病功能是由这些细胞特有的基因编码的T细胞受体序列决定的。“T细胞受体工程T细胞癌症免疫疗法是一种新兴的实体瘤治疗方法。在这种疗法中，组成药物的T细胞通常被设计成积极地杀死癌细胞。我们知道，成功的免疫反应需要T细胞表型的平衡，其中一些可以杀死肿瘤细胞，但另一些可以形成记忆或具有其他功能，”ISB主席兼教授James R. Heath博士说。

Heath补充说:“我们的研究表明，基本上可以找到一张卡片目录。如果你想设计一种平衡的免疫反应，你去那个卡片目录，你找到特定的TCR基因，当设计构建细胞疗法时，可以提供平衡的反应。”

不同的抗原需要不同的“卡片目录”。然而，许多抗原具有免疫原性，这意味着对于患有同一种疾病的不同患者，他们的T细胞通常会针对相同的抗原。

“这很重要，因为这意味着我们从一个病人身上学到的东西可能适用于另一个病人，”Chen说。