《Cell》打破抗生素研发的沉寂——新型抗生素横空出世

具有耐药性的细菌病原体数量的增加令人担忧。普通药物对传染病无效的风险越来越大。因此，全球科学家都在寻找新的有效化合物。近几十年来，市场上并没有很多对抗细菌病原体的新物质。

来自波恩大学、德国感染研究中心(DZIF)、乌得勒支大学(荷兰)、波士顿东北大学(美国)和剑桥NovoBiotic制药公司的研究人员现在已经发现并破译了一种新抗生素的作用方式。

从美国北卡罗来纳州的土壤样本中分离出来的土壤细菌Eleftheria terrae亚种carolina，它能产生新的抗生素化合物clovibactin，以保护自己免受竞争细菌的侵害。

Clovibactin这种抗生素在攻击细菌细胞壁方面非常有效，包括许多多重耐药的“超级细菌”。研究结果最近发表在著名的《Cell》杂志上。Tanja Schneider领导的研究人员阐明了这种新抗生素的作用方式。研究人员证明，clovibactin对细菌细胞壁成分的焦磷酸盐基团具有非常选择性和高特异性的结合。

来自荷兰乌得勒支大学化学系的Markus Weingarth教授小组揭示了这种相互作用的确切情况。利用固态核磁共振波谱，研究人员破译了clovibactin复合物和细菌靶结构脂质II的结构——在与细菌细胞相似的条件下。这些研究表明，clovibactin紧紧抓住焦磷酸基团。这就是“Clovibactin”这个名字的由来，来源于希腊语“Klouvi”(笼子)，因为它像笼子一样包围着目标结构。

波恩大学药物微生物研究所和波恩大学医院的Tanja Schneider教授说:“我们迫切需要新的抗生素，以便在对抗已经产生耐药性的细菌的竞赛中保持领先地位。与目前使用的抗生素相比，Clovibactin是新颖的。这种新的抗生素通过阻断基本的构建块，同时攻击细菌细胞壁的几个部位。”

它以不同寻常的强度特异性地与这些构建块结合，并通过破坏它们的细胞壁来杀死细菌。

Clovibactin像笼子一样包围着目标结构

来自不同学科和国家的研究小组共同努力，揭示了这是如何工作的。由美国波士顿东北大学抗菌药物发现中心的Kim Lewis教授和美国剑桥NovoBiotic制药公司领导的研究小组使用iCHip设备发现了clovibactin。这使得细菌可以在实验室中生长，而这些细菌以前被认为是不可培养的，也无法用于开发新的抗生素。

“我们发现这种令人兴奋的新抗生素进一步验证了iCHip培养技术从以前未培养的微生物中发现新的治疗化合物，”NovoBiotic制药有限责任公司总裁Dallas Hughes博士说。该公司已经证明clovibactin对广泛的细菌病原体具有非常好的活性，并在临床前研究中成功治疗了小鼠。

联合攻击使阻力发展最小化

Clovibactin主要作用于革兰氏阳性细菌。这些病原体包括“医院病原体”，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，但也包括广泛传播的结核病的病原体，结核病影响着全世界数百万人。Tanja Schneider说:“我们非常有信心，这种细菌不会这么快就对clovibactin产生抗药性。”这是因为病原体不能轻易改变细胞壁的组成部分来破坏抗生素——因此它们的致命弱点仍然存在。

但clovibactin的作用更大。clovibactin与目标结构对接后，形成超分子丝状结构，紧密包裹并进一步破坏细菌的目标结构。遇到clovibactin的细菌也会被刺激释放某种酶，称为自溶素，然后不受控制地溶解自己的细胞包膜。Tanja Schneider说:“这些不同机制的结合是抵抗抗性的特殊弹性的原因。”这表明，作为新抗生素候选者的细菌的自然多样性仍然存在潜力。

Markus Weingarth教授说:“如果没有合作伙伴之间的跨学科合作，这一抗击耐药性的重要步骤就不会成功。研究小组现在计划利用他们的发现进一步提高clovibactin的有效性。但是在一种新的抗生素进入市场之前还有很长的路要走。”

参考:“An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target” by Rhythm Shukla, Aaron J. Peoples, Kevin C. Ludwig, Sourav Maity, Maik G.N. Derks, Stefania De Benedetti, Annika M. Krueger, Bram J.A. Vermeulen, Theresa Harbig, Francesca Lavore, Raj Kumar, Rodrigo V. Honorato, Fabian Grein, Kay Nieselt, Yangping Liu, Alexandre M.J.J. Bonvin, Marc Baldus, Ulrich Kubitscheck, Eefjan Breukink, Catherine Achorn, Anthony Nitti, Christopher J. Schwalen, Amy L. Spoering, Losee Lucy Ling, Dallas Hughes, Moreno Lelli, Wouter H. Roos, Kim Lewis, Tanja Schneider and Markus Weingarth, 22 August 2023,Cell.