Nature Immunology：利用CD3多样性来解决CAR-T耗竭问题

当化疗等其他治疗方法都不成功时，CAR-T细胞疗法是许多血癌、骨髓癌或淋巴癌患者的最后希望。这种疗法安全有效，但限制因素在于治疗过程中使用的细胞很快就会达到耗竭状态。

最近，德国弗莱堡大学的研究人员利用CD3多样性来优化CAR-T细胞，在临床前动物模型中可防止这种耗竭，从而显著提高治疗效果。这项研究结果于2023年11月6日发表在《Nature Immunology》杂志上。

CAR-T细胞是个性化的癌症疗法之一，自2018年开始一直在欧洲的专业医院使用。这种复杂的疗法是从癌症患者的血液中提取免疫细胞，更准确地说是T细胞，在实验室里用嵌合抗原受体（CAR）对其进行遗传改造，然后重新输注到患者体内。这种受体可以帮助T细胞识别并杀死癌细胞。因此，这种疗法利用人体自身的细胞来彻底清除癌症。

CAR的功能就像一个传感器，T细胞用它来识别癌细胞特有的表面特征。与天然的T细胞受体（TCR）相比，合成的CAR含有部分元件，但其结构大大简化。CD3分子作为T细胞共受体，与TCR非共价结合，负责细胞内信号传导。它由四条不同的多肽链组成：ε、γ、δ和ζ。

通讯作者、弗莱堡大学的Susana Minguet教授解释说：“FDA批准的CAR都使用所谓的ζ链，一旦CAR与癌细胞表面结合，就会触发T细胞的强烈激活。T细胞受体的其他三种信号链（CD3ε、CD3γ和CD3δ）是否也能用于CAR，目前还没有研究。”

在这项新研究中，研究人员制造了四种类型的CAR-T细胞，每种细胞表达的CAR分别带有一种信号链，然后在白血病小鼠模型中进行了测试。令人惊讶的是，临床应用的CAR-T细胞所用的ζ链在抗肿瘤效果上不如其他三种信号链。在白血病模型中，另外三种结构域消除癌细胞的效果明显更好。

研究人员对这一结果的解释是，尽管ζ链向细胞传递了强烈的激活信号，但这也会导致细胞迅速耗竭。“这就好比我们让细胞以最快的速度跑一场超级马拉松，” Minguet解释说。“相比之下，在新研究中表现最佳的δ链在激活T细胞的同时触发抑制信号。这就让免疫细胞以最佳的速度运行。” 

弗莱堡大学的Wolfgang Schamel总结道：“我们的研究结果表明，使用其他信号结构域的CAR可以减轻或避免现有CAR-T细胞疗法的缺点。”因此，研究人员得出结论，开发新的CAR疗法时应考虑能够实现更平衡的免疫反应的策略。

原文：Harnessing CD3 diversity to optimize CAR T cells