Science发现一个前所未知的步骤：肠道吸收胆固醇的秘密

加州大学洛杉矶分校的研究人员描述了膳食胆固醇在肠道中被处理，然后被释放到血液中的复杂过程中一个以前未知的步骤，这可能揭示了胆固醇治疗的新途径。

尽管现有的药物和他汀类药物会影响部分这一过程，但加州大学洛杉矶分校研究实验室正在研究的一种实验性药物似乎专门针对这一新发现的途径，可能为胆固醇管理工具箱增加一种新的方法。

加州大学洛杉矶分校教授、病理学、实验室医学和生物化学研究员、文章通讯作者Peter Tontonoz博士说：“我们的研究结果表明，Aster家族中的某些蛋白质在胆固醇的吸收和吸收过程中起着至关重要的作用，Aster通路似乎是限制肠道胆固醇吸收和降低血浆胆固醇水平的一个潜在的诱人靶标。”

食物中的胆固醇被排列在肠道内表面的细胞——肠细胞吸收，在那里它被加工成液滴，最终进入血液。但这一过程涉及多个步骤。

游离胆固醇通过一种叫做NPC1L1的蛋白质进入细胞的质膜（细胞的外部边界）。然后它必须移动到细胞内另一个叫做内质网的膜网络中。在这个过程中，一种叫做ACAT2的酶将胆固醇准备好进行包装和运输，这一过程被称为酯化（esterification）。

科学家们一直不知道胆固醇是如何进入内质网并由ACAT2起作用的。在这项研究中，研究人员调查了Aster蛋白家族，该家族已知与胆固醇结合并帮助其从一个膜转移到另一个膜。

Tontonoz说:“胆固醇如何通过NPC1L1进入细胞到达内质网进行酯化和胆固醇合成的调节一直是个谜。”“我们通过证明Aster蛋白家族的两个成员：Aster-B 和 -C ，提供了NPC1L1和ACAT2之间的联系，从而解开了这个谜团。通过附着在质膜上，这些蛋白质促进胆固醇运输到内质网。”

以前人们认为NPC1L1是一个关键角色，但这项研究将这一过程分解为不同的步骤。当NPC1L1将胆固醇从肠道拉入肠细胞时，它会触发Aster蛋白的募集。

作者写道:“我们发现NPC1L1和Aster蛋白在将膳食胆固醇从肠腔输送到肠细胞内质网的过程中起着连续的、非冗余的作用。”

此外，研究人员还发现Aster蛋白可能为控制胆固醇水平提供新的治疗靶点。当Aster-B和-C的作用被阻断时，细胞胆固醇储存减少，胆固醇加工受损。

现有的一种药物ezetimibe靶向NPC1L1，抑制ACAT2的活性，降低胆固醇的吸收。它有时与他汀类药物联合使用以降低血液中的胆固醇。但ezetimibe不能充分结合紫菀来阻止所有胆固醇的运输。然而，研究小组已经确定了一种实验性药物——一种名为AI-3d的小分子——它能有效抑制Aster-A、-B和-C。在对小鼠和人类细胞的一系列研究中，研究人员发现，这种药物通过直接靶向Aster的作用来抑制胆固醇的吸收。

文章标题

Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake