Nature：在压力下被吸引到大脑的循环免疫细胞可以控制情绪行为

西奈山医学院(Mount Sinai)的研究人员首次证明，来自骨髓并释放到血液中的免疫细胞单核细胞(monocytes)，可以在压力下被吸引到大脑中控制情绪行为的部位。在那里，他们释放一种叫做基质金属蛋白酶8 (MMP8)的酶，这种酶可以分解蛋白质，重组大脑，改变神经元的功能，最终损害社会行为和奖励。

这些数据建立了一种新的机制，通过这种机制，免疫系统可以在压力背景下影响中枢神经系统的功能和行为，可能为压力相关疾病的新治疗靶点打开大门。这项研究发表在2024年2月7日的《自然》杂志上。

西奈山脑-体研究中心神经科学讲师、医学博士Flurin Cathomas说：“社会心理压力是发展为重度抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD)的主要因素，并已被证明对身体有深远的影响，包括免疫系统和大脑。这些数据首次表明，来自骨髓的免疫细胞——而不是大脑——可以在压力环境下被招募到大脑，引发一系列改变大脑功能和行为的其他机制。”

为了探索这些机制，研究小组对小鼠和人类进行了跨物种比较分析，发现MMP8在患有重度抑郁症的研究对象的血清中升高，以及在慢性社会失败压力(一种社会创伤模型)后的应激易感小鼠的血清中升高。对小鼠的研究证实，外周MMP8通过受损的血管进入大脑，重构大脑的细胞外组织基质，导致神经元功能改变，最终损害社会行为和奖励。

在这项工作之前，大多数关于免疫系统在抑郁症等应激障碍中的作用的假设都集中在与大脑中的常驻免疫细胞(称为小胶质细胞)有关的机制上，以及它们释放白细胞介素等促炎分子以控制神经功能和行为的能力。

研究小组利用单细胞RNA测序来观察循环单核细胞与小胶质细胞的基因表达谱，他们发现，与普遍看法相反，小胶质细胞没有表现出促炎基因特征。研究小组没有发现证据表明它们上调了编码白介素的基因。这与在控制情绪和情绪的大脑区域的血管内壁中发现的循环单核细胞形成鲜明对比。

西奈山脑-体研究中心和情感神经科学中心主任Leon Levy博士说:“目前还没有针对MMP8的药物，虽然目前还不清楚这些治疗方法最终是否能有效治疗抑郁症，但我希望这项研究将导致开发此类药物的新努力。促进免疫健康的非药物‘生活方式’策略也可能有助于治疗这些与压力相关的疾病。”

本研究中发现的免疫系统紊乱仅在一小部分患者中发现，这突出了此类疾病在病因学方面的异质性。此外，在人类受试者中进行的研究是纯粹相关的，因此该团队还不知道直接针对单核细胞或MMP8的治疗是否对人类应激障碍有效。重要的是，还有一些额外的MMPs可以直接在大脑中产生，目前尚不清楚它们是互补还是对立的作用。

“大脑和身体之间有着明确的联系，我们对大脑和免疫系统、心血管系统等外围器官系统之间的联系如何影响一个人的健康，确实有了更深入的了解。我们的研究表明，促进免疫健康的策略可以有益于一个人的情绪健康，并可能预防与压力有关的疾病，如抑郁症和创伤后应激障碍。有必要进行进一步的研究，以进一步了解和开发潜在的治疗方法。”

西奈山研究小组目前正在测试抑制MMP8作为新型抗抑郁药的治疗策略。他们还在研究MMP8作为抑郁症患者的一种新的免疫生物标志物。