Science Signaling： 揭秘哺乳动物中的神经元死亡机制：向神经退行性疾病挑战

　在巴塞罗那大学(University of Barcelona)、巴塞罗那分子生物学研究所(Institute of Molecular Biology of Barcelona, IBMB-CSIC)以及神经退行性疾病生物医学研究网络中心(Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Diseases, CIBERNED)的共同领导下，研究人员发现了一种决定性的与神经元死亡和运动障碍相关的分子机制。这一发现为抗击神经退行性疾病提供了新的线索，可能对帕金森病、神经肌肉疾病乃至某些类型的肿瘤治疗具有重要意义。相关研究成果发表于2月6日的Science Signaling，“A mammalian-specific Alex3/Gαq protein complex regulates mitochondrial trafficking, dendritic complexity, and neuronal survival”。

　　人类大脑是一个高能需求器官，需要体能的20%至25%以保证神经元功能的正常进行。这种高能需求依赖于线粒体（mitochondria）——细胞内的能量生成器官——在每个神经元中的运输和精确分布。该项研究首次鉴定了一种影响神经元内线粒体运输的分子复合体，这一复合体调控神经元的死亡。

　　这项研究发现了一种特定于哺乳动物的分子复合体，对抗神经退行性疾病的治疗提供了新的靶点。研究在动物模型和细胞培养中进行，由巴塞罗那大学的Eduardo Soriano教授和Anna María Aragay研究员领导完成。

　　在神经元中，线粒体的运输过程至关重要，因为这些器官必须沿着所有的轴突(axons)和树突(dendrites)——神经元的延伸部分——分布，以为神经传输和神经功能提供能量，这些过程需要大量的能量。研究揭示了Alex3/Gαq线粒体复合体与线粒体机制相互作用，调节这些细胞器官沿神经元轴突和树突的分布和运输。该过程依赖于Gq蛋白与Alex3线粒体蛋白的相互作用。

　　研究共同主导者Aragay指出，Alex3/Gαq不仅对运输和线粒体功能至关重要，也对神经生理学、运动控制和神经元生存至关重要。如果这一系统被灭活，例如，在中枢神经系统中特异性缺乏Alex3蛋白的小鼠中，线粒体的运输减少，树突和轴突的分支减少，这会导致运动障碍甚至神经元死亡。

　　此前，相关研究已证实Alex3和Gαq蛋白调节线粒体运输的作用，但并不知道这些蛋白是如何相互作用的，或者什么分子机制参与了这一过程。根据该研究，Alex3/Gαq线粒体复合体的相互作用是通过G蛋白偶联受体(GPCR)调节的。这些受体有许多分子——神经递质、激素、大麻素等——在生物体中具有不同的功能。

该研究不仅展示了GPCR的激活不仅改变了线粒体的分布，也影响了其功能，而且显著影响了神经生长和生存。研究表明，一般来说，与这些受体相互作用的分子可能通过GPCR调节线粒体生物学的几个方面。

这项研究的发现为理解最进化哺乳动物中与神经元死亡相关的分子机制提供了新的视角，并为开发针对神经退行性疾病的新疗法提供了可能的新靶点。

　　https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abq1007

　　Izquierdo-Villalba I, Mirra S, Manso Y, Parcerisas A, Rubio J, Del Valle J, Gil-Bea FJ, Ulloa F, Herrero-Lorenzo M, Verdaguer E, Benincá C, Castro-Torres RD, Rebollo E, Marfany G, Auladell C, Navarro X, Enríquez JA, López de Munain A, Soriano E, Aragay AM. A mammalian-specific Alex3/Gαq protein complex regulates mitochondrial trafficking, dendritic complexity, and neuronal survival. Sci Signal. 2024 Feb 6;17(822):eabq1007. doi: 10.1126/scisignal.abq1007. Epub 2024 Feb 6. PMID: 38320000.