抗体设计的里程碑——利用人工智能从0开始

研究人员首次利用生成式人工智能(AI)帮助他们制造出全新的抗体。这就是我们十年后设计抗体的方式。

本周在bioRxiv的预印本中报道的原理验证工作，提高了将人工智能引导的蛋白质设计引入治疗性抗体市场的可能性，该市场价值数千亿美元。

抗体是一种与疾病相关的蛋白质紧密结合的免疫分子，通常是用暴力方法制造的，包括对动物进行免疫或筛选大量分子。尽管抗体在现代医学中发挥着核心作用，但目前科学家们尚无法理性地设计出能与特定目标抗原表位结合的新型抗体。传统的抗体发现过程，通常涉及耗时的动物免疫或文库筛选方法。然而，现在研究团队展示了一种精细调整后的RFdiffusion网络，这种网络能够设计全新的抗体可变重链（VHH），使其能够结合用户指定的抗原表位。

通过实验验证，研究团队成功设计出了针对四种与疾病相关的抗原表位的抗体。更进一步地，他们通过冷冻电子显微镜观察到，设计出的VHH与流感病毒血凝素结合的结构，与设计模型在CDR环的配置和整体结合姿态上几乎完全一致。这一发现不仅证明了RFdiffusion网络在抗体设计方面的强大能力，也为未来医学领域提供了更多针对特定疾病的抗体治疗可能性。

该研究的合著者、西雅图华盛顿大学(University of Washington)的计算生物化学家Nathaniel Bennett表示，人工智能可以节省昂贵的人力物力。

英国牛津大学的免疫信息学家Charlotte Deane表示，这是一项非常有前途的研究，代表着将人工智能蛋白质设计工具应用于制造新抗体的重要一步。

制造微型蛋白质

Bennett和他的同事们使用了他们的团队去年发布的一种人工智能工具，该工具帮助改变了蛋白质的设计。这种被称为RFdiffusion的工具允许研究人员设计出能够与另一种选择的蛋白质紧密结合的微型蛋白质。但这些定制蛋白与抗体没有相似之处，抗体通过软环识别它们的目标，而这种软环已被证明难以用人工智能建模。

为了克服这个问题，一个由华盛顿大学计算生物物理学家David Baker和计算生物化学家Joseph Watson共同领导的团队对射频扩散进行了改进。该工具基于神经网络，类似于Midjourney和DALL·E等图像生成人工智能所使用的神经网络。该团队通过训练成千上万的实验确定的抗体结构，以及其他类似抗体相互作用的现实世界的例子，对网络进行了微调。

利用这种方法，研究人员设计了数千种抗体，这些抗体可以识别几种细菌和病毒蛋白质的特定区域——包括SARS-CoV-2和流感病毒用来入侵细胞的那些区域——以及癌症药物靶点。然后，他们在实验室中制作了他们设计的一个子集，并测试了这些分子是否能与正确的目标结合。

大约每100个抗体设计中就有一个能达到预期效果，这比该团队目前使用其他类型的人工智能设计蛋白质所达到的成功率要低。研究人员利用一种叫做低温电子显微镜的技术确定了其中一种流感抗体的结构，发现它识别了目标蛋白质的预期部分。

原理的早期证明

少数几家公司已经在使用生成式人工智能来帮助开发抗体药物。Baker和Watson的研究小组希望射频扩散技术能够帮助解决一些具有挑战性的药物靶点，比如G蛋白偶联受体——一种帮助控制细胞对外部化学物质反应的膜蛋白。

但是，射频扩散技术生产出来的抗体要进入临床还有很长的路要走。设计抗体确实起作用，但并没有特别强烈地与目标结合。任何用于治疗的抗体也需要将其序列修改为类似于天然的人类抗体，以避免引起免疫反应。

这种设计也被称为单域抗体，类似于在骆驼和鲨鱼身上发现的抗体，而不是几乎所有已批准的抗体药物所基于的更复杂的蛋白质。迪恩说，这些类型的抗体更容易设计，也更容易在实验室中进行研究，因此首先设计这些抗体是有意义的。

“但这并不意味着它是朝着我们需要的各种方法迈出的一步，”Watson强调。“这是一项原理证明工作。这一初步成功将为设计一键抗体药物铺平道路。感觉这是一个相当具有里程碑意义的时刻。这确实表明这是可能的。”

原文：Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies