《Nature Genetics》肺纤维化的遗传学基础

基因表达调控被认为在从癌症到心脏病等疾病中发挥着巨大作用。但是，基因调控的变化究竟如何转化为疾病的生物学呢?

由希望之城(City of Hope)的转化基因组学研究所(TGen)的研究人员领导的一组科学家，与圣文森特医学研究所和范德比尔特大学医学中心的研究人员一起，现在对肺纤维化(PF)这一无法治愈的呼吸系统疾病有了更好的答案。

他们的研究发表在《Nature Genetics》杂志上，这是第一个在实体组织(在这种情况下是肺)内所有细胞的细胞类型水平上观察这些变化的研究。

研究结果将帮助研究人员更好地了解PF的问题所在，综合癌症基因组学部门的TGen副教授Nicholas Banovich博士说。

肺纤维化是慢性进行性肺病的终末阶段。最严重的病例会在三到五年内导致死亡或需要进行肺移植。Banovich说，有一些fda批准的PF药物，但它们只能适度地改善生存时间。

范德比尔特大学医学中心医学副教授、该论文的共同资深作者Jonathan Kropski博士说:“在过去的几年里，已经很清楚遗传因素对一个人患肺纤维化的风险有很大的影响，但是这些遗传变异是如何导致疾病的还没有得到很好的理解。”

Banovich说:“我们的工作重点是了解导致这种疾病的分子机制，这样我们就可以开始考虑治疗这些机制的治疗方法，而不是治疗终末期纤维化。”

在116人的肺组织中，其中67人患有PF, TGen的研究人员观察了表达数量性状位点(eQTL)，这是控制基因表达的基因之外的遗传变异，或者基因在细胞中是如何开启或关闭的。

虽然以前的研究已经确定了肺中的eQTL，但这些关联来自于对大块肺组织的研究，仅提供了肺中基因表达如何调节的平均或综合观点。

最近，在试图理解基因调控的遗传控制在细胞类型水平上是什么样子的方面有了很大的转变，跨越了来自真实器官系统的大量细胞。

Banovich说:“PF是这种方法的一个很好的候选原因是，人类的肺是超级复杂的，因为它由几十种不同类型的细胞组成，具有离散的功能。”

该团队使用的方法绘制了38种肺细胞类型的eQTL图谱。研究人员发现，大多数eQTL是在一个细胞谱系中共享的，只有一小部分是特定于单个细胞类型的。

然而，有一类eQTL要么只存在于健康肺组织中，要么只存在于PF肺组织中，而且它们具有高度的细胞类型特异性。研究人员指出，这表明这些基因调节因子可能是导致慢性肺部疾病的重要因素。

与PF风险相关的eQTL常在肺和气道上皮细胞中发现。

Banovich说:“看到这种疾病的许多遗传风险都集中在这些细胞上，这加强了一种理论，即这是PF中发生许多行为的地方。”

圣文森特医学研究所生物信息学和细胞基因组学负责人、该论文的共同资深作者Davis McCarthy博士补充说:“生成的数据的分辨率和丰富性需要复杂的数据分析。这次国际合作的成功归功于团队内临床、基因组和计算研究人员的紧密结合。”

原文：Cell-type-specific and disease-associated expression quantitative trait loci in the human lung