Cell：促进髓鞘修复再生！小分子表观遗传沉默抑制剂有望克服中枢神经系统髓磷脂再生障碍

大脑中的少突胶质细胞负责产生髓鞘——髓鞘是包裹神经细胞轴突的部分，就像电线周围的塑料绝缘一样。当这些具有保护作用的髓磷脂由于疾病或者年龄磨损而受到损伤时，神经信号都会受到干扰。根据受损神经的不同，这种干扰会影响运动、视觉、思维等。

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是最常见的神经退行性疾病之一，以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点。多发性硬化症中髓鞘不能再生被认为与少突胶质细胞前体的成熟受抑制有关。然而，多发性硬化症病变中虽然存在少突胶质细胞，但缺乏髓鞘生成。

来自辛辛那提儿童医院、辛辛那提大学以及澳大利亚、中国、德国、印度、新加坡和英国等14个机构历时5年多的合作研究发现，病变中的少突胶质细胞是表观遗传沉默的，这种表观遗传屏障阻碍多发性硬化症病变中髓磷脂的产生。他们开发了一种转基因报告系统，用于标记分化少突胶质细胞以进行表型筛选，鉴定出一种小分子表观遗传沉默抑制剂(ESI1)，可以增强髓磷脂的产生和髓鞘的形成。ESI1在动物脱髓鞘模型中能够促进髓鞘再生，并在再生的中枢神经系统轴突上促进髓鞘再生。ESI1处理能够让人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生类器官的髓鞘延长，能增强老年小鼠中的髓鞘形成，同时逆转了与年龄相关的认知能力下降。多组学分析显示，ESI1诱导活跃的染色质景观，激活髓鞘生成途径和重编程代谢。值得注意的是，ESI1触发了主要脂质代谢调节因子SREBP1/2的核凝聚形成，集中了转录共激活因子来驱动脂质/胆固醇的生物合成。这个突破性研究强调了靶向表观遗传沉默在脱髓鞘疾病和衰老中使中枢神经系统髓鞘再生的潜力。

研究报告于2024年5月2日发表在《Cell》期刊上，将有望克服长期以来一直难以逆转神经髓鞘损伤的困难。这种神经细胞脱髓鞘损伤往往导致多发性硬化症患者失去运动控制能力，并随着年龄的增长逐渐削弱许多人的认知功能。

确定阻止多发性硬化症髓磷脂生成的机制

推动新发现的一个关键观点是，观察到被多发性硬化症损伤的大脑区域仍然拥有修复髓磷脂损伤所需的少突胶质细胞，但这种疾病激活了某些信号导致抑制了修复功能。对保存的尸检组织的分析显示，多发性硬化症病变内的少突胶质细胞缺乏一种名为H3K27ac的激活组蛋白标记，而高水平表达另外两种与沉默基因活性相关的抑制性组蛋白标记H3K27me3和H3K9me3。

确定修复沉默过程中涉及的遗传变化和信号后，研究小组开始寻找一种方法来解除沉默的修复过程，使少突胶质细胞(OLs)能够不受限制地完成它们的工作。

找到一种能逆转沉默的化合物

研究小组搜索了数百个已知的靶向酶的小分子库，这些酶可以修饰基因表达并影响沉默的少突胶质细胞。研究小组确定化合物ESI1(表观遗传沉默抑制剂-1)比他们考虑的任何其他化合物的功效高出近5倍。

该化合物使少突胶质细胞中所需H3K27ac组蛋白标记的水平增加了两倍，同时显著降低了两种抑制性组蛋白标记的水平。此外，该研究还揭示了一种新的方式，即ESI1促进了细胞核内控制脂肪和胆固醇水平的特殊无膜调节中心(称为“生物分子凝聚体”)的产生。这些中枢就像中心点一样，促进制造髓鞘所需的必需脂肪和胆固醇的产生。

在小鼠和实验室培养的人体组织中显示出益处

在衰老小鼠和模拟多发性硬化症的小鼠模型中，ESI1处理能促进髓鞘生成并改善丧失的神经功能。测试包括跟踪基因激活，测量轴突周围的微观新髓鞘，观察治疗后的小鼠在水迷宫中的导航速度更快。研究小组在实验室培养的人类脑细胞类器官上测试了这种治疗方法。当类器官经过ESI1处理后能使神经细胞髓鞘延长。

• 小分子抑制剂ESI1促进中枢神经系统髓磷脂的生成和再生
• ESI1增强(重新)老年小鼠髓鞘形成，同时逆转认知能力下降
• ESI1诱导活化染色质景观和SREBP缩聚能促进髓鞘生成

作者评价

辛辛那提儿童医院的顶级脑研究专家、通讯作者Q. Richard Lu博士说:“目前，没有有效的治疗方法来逆转毁灭性脱髓鞘疾病(如多发性硬化症)中的髓磷脂损伤。”“这些发现意义重大，因为它们为治疗提供了新的途径，有可能将治疗重点从仅仅控制症状转移到积极促进髓磷脂的修复和再生。”新的发现可能会激发一种新的方法来阻止这些疾病的退行性影响。髓磷脂再生治疗也可以帮助人们从大脑和脊髓损伤中恢复过来。

但这项研究最深远的意义在于，有可能使用ESI1或类似的化合物，来帮助减缓甚至逆转衰老过程中经常出现的认知能力丧失。许多研究表明髓磷脂的丧失在与年龄相关的认知功能丧失中起着重要作用。然而，还需要更多的研究来确定是否可以开展人体临床试验来评估ESI1作为一种潜在的治疗方法。例如，ESI1的作用可能需要通过调整剂量、治疗持续时间或在特定时间窗内使用“脉冲治疗”来调节。还需要更多的研究来确定是否可以从零开始设计出比ESI1更有效的化合物。

“这项研究是一个开始，”“在发现ESI1之前，大多数科学家认为多发性硬化症的髓鞘再生失败是由于少突胶质细胞前体发育停滞。现在我们展示了一个概念证明，扭转受损大脑中少突胶质细胞的表观遗传沉默可以促使髓磷脂再生。”