Science Immunology发现罕见的儿童免疫疾病的遗传原因

科学家们已经确定了基因变化可能导致孩子出生时对感染几乎没有免疫防御能力。

在一项针对11名受影响个体的新研究中，来自纽卡斯尔大学、威康桑格研究所、大北方儿童医院的研究人员及其合作者能够将NUDCD3基因突变与严重联合免疫缺陷和Omenn综合征(一种罕见且危及生命的免疫缺陷疾病)联系起来。这些突变阻碍了对抗不同病原体所需的不同免疫细胞的正常发育。

这一发现发表在2024年5月24日的《科学免疫学》杂志上，为这种疾病的早期诊断和干预提供了机会。

严重联合免疫缺陷(SCID)和Omenn综合征都是罕见的遗传性疾病，会使儿童失去功能性免疫系统，并面临威胁生命的感染风险。如果没有紧急治疗，比如干细胞移植来取代有缺陷的免疫系统，许多患者将活不过第一年。

虽然新生儿筛查方法可以标记T细胞缺陷，但对特定遗传原因的了解增加了对SCID诊断的信心，并告知治疗方法的选择。目前，至少十分之一的受影响家庭仍无法实现这一目标。

在这项新研究中，来自纽卡斯尔大学、威康桑格研究所和他们的合作者研究了四个家庭的11名儿童，其中两名患有SCID，另外九名患有奥曼综合征。所有人都有遗传突变，破坏了NUDCD3蛋白的功能，这种蛋白以前与免疫系统没有联系。

通过对病人来源的细胞和小鼠模型的详细研究，研究小组证明，NUDCD3突变损害了一种叫做V(D)J重组的关键基因重排过程，这种重组对于产生识别和对抗不同病原体所需的多种T细胞受体和抗体至关重要。

携带相同NUDCD3突变基因的小鼠出现了较轻微的免疫问题，而人类患者则面临着严重的、危及生命的后果。然而，两名患者在接受干细胞移植后存活了下来，这加强了早期诊断和干预的重要性。

这项研究的作者、威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)科学主任戈西亚·特伦卡(Gosia Trynka)博士说:“对于出生时就有高风险免疫缺陷的婴儿来说，早期发现可能意味着生与死的区别。”这些疾病使新生儿基本上无法抵御我们大多数人可以轻易抵御的病原体。这种新的疾病基因的鉴定将有助于临床医生对受影响的患者进行及时的分子诊断，这意味着他们可以更快地接受挽救生命的治疗。”

纽卡斯尔大学这项研究的资深作者、大北方儿童医院的执业儿科免疫学家索菲·汉布尔顿教授说:“SCID和Omenn综合征是毁灭性的疾病，需要复杂而及时的治疗。我们对其潜在原因了解得越多，我们就能更好地照顾受影响的婴儿。我们的研究旨在填补空白，使家庭能够实现分子诊断，同时我们继续了解免疫系统如何在健康和疾病中发挥作用。我们非常感谢那些参与这项研究的家庭，他们的宝贵参与将有助于我们的后代。”