历史上,精神疾病主要由行为和认知特征来定义,由于过去技术限制没有在神经系统中观察到相关的组织学病理,因而与神经系统疾病区分开来。但是,在过去的十年中,基于越来越多的基因组图谱证据显示,与神经正常个体的脑组织相比,特定神经精神疾病的脑组织存在一致的分子差异——例如在自闭症谱系障碍(ASD)中,大脑皮层中存在一种可重复的分子差异模式,包括显著的转录组学和表观遗传学改变。强有力的分子特征确定了自闭症谱系障碍大脑中具有相似的生物学途径,其特征是免疫信号基因上调,特定神经元标记物和突触基因下调,以及与皮质区域身份相关的典型基因表达模式的衰减。
作为PsychENCODE联盟(https://www.psychencode.org/)的核心组成部分,作者在一个大型自闭症谱系障碍和对照(CTL)队列中进行了转座酶可及染色质测序(snRNA-seq)和单核测序(snATAC-seq),以确定细胞类型特异性变化和受遗传风险因素干扰的细胞调节网络。研究方法(平均每个个体>10,000个细胞,每个细胞>1860个基因)能够识别所有26种主要的皮质细胞类型,并通过已发表的皮质细胞图谱进行验证。文章还鉴定了主要在自闭症谱系障碍(ASD)中观察到的细胞状态,主要是小胶质细胞(MG)、少突胶质细胞(ODCs)、星形胶质细胞(ASTROs)和血脑屏障细胞的活化形式。自闭症谱系障碍患者细胞组成的变化是微妙的,包括激活的小胶质细胞和星形胶质细胞状态的增加,这在对照组中很少观察到。
与细胞组成的微小变化相比,在ASD中观察到的基因表达变化是实质性的:35种细胞类型中有2166个基因下调,1319个基因上调,其中大多数是细胞类型特异性的。通过整合snRNA-seq、snATAC-seq和空间转录组学,作者确定了驱动细胞类型特异性转录变化的调控网络及其在皮质层中的位置。这些分析表明,激活的小胶质细胞、星形胶质细胞和生长抑素(SST)中间神经元集中在皮层浅层,与突触基因表达的深度下调和半球间和半球内投射神经元的应激反应和促炎途径的上调相结合。这些变化的很大一部分可以归因于特定的转录驱动因素,驱动因素和它们的靶基因都富含ASD常见和罕见的遗传风险。