科学家揭示了钾离子通道如何在癌细胞中重新编程能量产生

研究人员揭示了控制细胞钾水平的通道如何导致乳腺癌细胞的代谢重新布线，促进肿瘤生长。

该研究以预印本的形式发表在《eLife》杂志上，现在即将成为最终版本。编辑们称，该研究提供了令人信服的证据，证明一个特定钾通道的细胞内亚群将乳腺癌细胞重新编程为Warburg表型，这是癌症的代谢标志之一。

离子通道是细胞内的通道，严格控制必需离子(如钾和钙)的向内和向外流动，被认为与癌症的恶性和进展密切相关。

癌细胞由于其高生长速度而表现出更高的能量需求，并且可以将其代谢过程从需要氧气的过程转变为允许它们在氧气和营养不良的环境中生长的过程，这被称为沃伯格效应。德国 宾根大学Lukowski实验室的研究人员与国际/国家合作伙伴一起，现在已经证明，这些代谢过程依赖于钾和钙等离子，它们的动力学是由“大电导Ca2+激活K+通道”或BKCa调节的。此前有报道称这一通道会促进乳腺癌的进展，但这种影响的确切机制尚不清楚。

为了弥补这一知识空白，多学科研究团队使用BKCa精通和缺乏的人类癌细胞系，以及缺乏BKCa的小鼠的癌细胞，研究不同BKCa亚群在癌细胞代谢和生长中的作用。他们发现缺乏BKCa的乳腺癌细胞的细胞内钙水平较低。此外，钙水平的变化不仅发生在细胞主体，也发生在亚结构，如线粒体——细胞用来产生能量的微小发电厂。

鉴于这些结果，研究小组探讨了BKCa是否也影响乳腺癌细胞的代谢过程。正如他们所预料的那样，与不含BKCa的乳腺癌细胞相比，含有BKCa的细胞乳酸排泄量增加，耗氧量更低，这表明这种离子通道介导了代谢重新布线。

为了进一步探索这一点，作者随后观察了BKCa发挥作用时线粒体中不同的能量来源是如何被使用的。细胞可以利用和产生一种叫做ATP的分子形式的能量。当BKCa存在于线粒体中时，细胞更倾向于消耗而不是产生ATP。此外，这种转换会导致过氧化氢水平的增加，进而导致进一步的基因损伤，并导致癌症的进展。

在发现BKCa有助于癌细胞重新编程其代谢后，该研究的第一作者比肖夫博士专门通过测量乳酸浓度随时间的变化来寻找沃伯格效应的证据;较高的乳酸分泌水平意味着新陈代谢向不使用氧气的方向转变。正如预期的那样，BKCa的存在不仅增加了乳酸分泌，而且增加了乳腺癌细胞在无氧条件下生长的能力。总之，这些结果表明线粒体BKCa在乳腺癌中具有显著的促进恶性肿瘤的作用。

最后，Bischof等人探讨了线粒体BKCa是否存在于原发性人源性乳腺癌组织中。他们发现551个组织样本检测呈阳性，其中10个显示BKCa的高表达。

“我们的实验强调了在乳腺癌细胞的能量产生机制中存在的离子通道，它促进了深刻的生物能量变化，并最终触发了乳腺癌细胞在缺氧环境中的生长，比如在实体肿瘤中发现的，”资深作者、宾根大学实验药理学教授Robert Lukowski总结道。“总之，线粒体BKCa的表达可以作为乳腺癌患者的预后或治疗标志物，并提出了一种潜在的新的抗癌治疗策略。”