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核糖体和ZAK蛋白刺激细胞对紫外线辐射损伤的初始反应

在最近的一项研究中,约翰霍普金斯医学院的研究人员认为,细胞的信使RNA (mRNA)与一种叫做ZAK的关键蛋白质一起,刺激细胞对紫外线辐射损伤的初始反应,并在细胞的生死中起着关键作用。

虽然人们早就知道紫外线辐射会损害DNA,但它也会损害mRNA, 2024年6月5日发表在《细胞》(Cell)杂志上的最新发现表明,mRNA在告诉细胞如何应对压力方面起着第一反应者的作用。

彭博社分子生物学和遗传学杰出教授、约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学系主任Rachel Green博士说:“RNA是煤矿里的金丝雀。它在告诉细胞,‘我们这里受到了严重损害,我们需要做点什么。’”

在通过感知核糖体碰撞来识别细胞损伤的过程中,ZAK是一个关键角色。核糖体是一种微小的大分子机器,帮助RNA将基因的语言翻译成蛋白质的语言。碰撞发生在核糖体沿着紫外线损伤的mRNA移动时,由于无法解码受损的信息,导致停滞的核糖体被上游核糖体“追尾”。核糖体碰撞激活了ZAK,它触发了一个被称为核糖体毒性应激反应的细胞信号程序。然后,ZAK引发一系列决定细胞命运的下游事件。

更全面地了解细胞在遇到紫外线辐射时是如何做出生死决定的,可以帮助研究人员了解皮肤和其他癌症的潜在原因,约翰霍普金斯医学院简·科芬·查尔兹纪念基金博士后研究员Niladri Sinha博士说,开发针对核糖体的药物的公司可能还会发现,ZAK可能是各种癌症类型的细胞死亡的驱动因素。

研究结果表明,ZAK可以感知细胞损伤的程度,并根据细胞接受的紫外线辐射的多少做出反应,这为紫外线引起的细胞死亡提供了更细致的理解,并确定了控制ZAK活性的新方法。

她说:“ZAK的回应方式是分等级的,不是要么全部要么没有。”

研究还“非常清楚地表明”,例如,皮肤细胞在紫外线辐射后的命运“主要是由核糖体和ZAK信号碰撞的程度驱动的。”

彭博社分子生物学和遗传学杰出教授Rachel Green说:“在这种情况下,DNA损伤和特征明确的DNA损伤反应途径,包括关键蛋白p53,不会显著决定细胞命运的决定。”

她说,DNA损伤修复是至关重要的,发生在复制遗传物质的一小部分细胞中,但这些途径并不是细胞命运的主要“决定者”。

格林与约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授Sergi Regot博士和纪念斯隆凯特琳癌症中心斯隆凯特琳研究所细胞生物学项目助理成员、威尔康奈尔大学助理教授Alban Ordureau博士共同领导了这项研究。

为了进行研究,科学家们将人体细胞模型暴露在模拟太阳辐射的紫外线灯下。在Ordureau领导的方法中,他们使用蛋白质组学来理解细胞信号传导,评估了ZAK的作用,并预测了细胞如何应对不同水平的压力。从那里,由Regot领导的活细胞成像实验,除了内部核糖体生物化学,帮助描述了ZAK介导的紫外线辐射如何调节细胞死亡。

未来,研究人员计划研究具有不同蛋白质合成机制的细胞类型,包括黑色素瘤和其他癌症的细胞类型。研究人员怀疑快速生长的细胞比其他细胞更依赖于ZAK介导的调节。

Green、Regot、Sinha和McKenney已经申请了与这项研究工作相关的专利。


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