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Science:63,000个双向增强子!科学家发现与免疫疾病相关的新T细胞和基因

新开发的一种名为 ReapTEC 的方法发现了数千个活跃的双向增强子。对 GWAS 数据的进一步分析表明,各种免疫介导疾病,如多发性硬化症和风湿性关节炎,都与这些增强子中的遗传变异有关。

由日本理研综合医学科学中心(IMS)、京都大学和意大利IFOM ETS的Yasuhiro Murakawa领导的研究人员发现了几种罕见类型的辅助性T细胞,它们与多发性硬化症、类风湿性关节炎甚至哮喘等免疫疾病有关。

这一发现发表在2024年7月4日的《科学》杂志上,他们通过一项名为ReapTEC的新技术使这一发现成为可能,该技术能在罕见的T细胞亚型中发现与特定免疫疾病相关的基因增强子。新的T细胞图谱已经公开,将有助于开发治疗免疫介导疾病的新药物。

辅助性T细胞是一种白细胞,构成了免疫系统的很大一部分。它们识别病原体并调节免疫反应。许多免疫介导性疾病是由T细胞功能异常引起的。在多发性硬化症等自身免疫性疾病中,它们会错误地攻击身体的某些部位,就好像它们是病原体一样。在过敏的情况下,T细胞对环境中的无害物质(如花粉)反应过度。我们知道几种常见的T细胞,但最近的研究表明,存在罕见和特殊类型的T细胞,它们可能与免疫介导的疾病有关。

在包括T细胞在内的所有细胞中,都有称为“增强子”的DNA区域。这种DNA不编码蛋白质。相反,它为小片段RNA编码,并增强其他基因的表达。因此,T细胞增强子DNA的变异会导致基因表达的差异,从而影响T细胞的功能。一些增强子是双向的,这意味着DNA的两条链都被用作增强子RNA的模板。

来自RIKEN IMS几个不同实验室的研究人员,以及其他研究所的同事,合作开发了新的ReapTEC技术,并寻找双向T细胞增强剂和免疫疾病之间的联系。在分析了大约100万个人类T细胞后,他们发现了几组罕见的T细胞类型,占总数的不到5%。将ReapTEC应用于这些细胞,鉴定出近63,000个活性双向增强子。

为了弄清楚这些增强子是否与免疫疾病有关,他们求助于全基因组关联研究(GWAS),该研究报告了许多与各种免疫疾病有关的基因变异,称为单核苷酸多态性。当研究人员将GWAS数据与他们的ReapTEC分析结果结合起来时,他们发现免疫介导疾病的遗传变异通常位于他们鉴定的稀有T细胞的双向增强子DNA中。相比之下,神经系统疾病的遗传变异没有显示出类似的模式,这意味着这些罕见T细胞中的双向增强子与免疫介导的疾病特异性相关。

更深入地研究数据,研究人员能够证明某些罕见T细胞中的个体增强子与特定的免疫疾病有关。

总体而言,在63,000个双向增强子中,他们能够确定606个包含与18种免疫介导疾病相关的单核苷酸多态性。最后,研究人员能够确定一些基因是这些疾病相关增强子的目标。例如,当他们激活含有与炎症性肠病相关的遗传变异的增强子时,产生的增强子RNA引发IL7R基因的上调。

“在短期内,我们已经开发出一种新的基因组学方法,可以被世界各地的研究人员使用,通过这种方法,我们发现了新型辅助性T细胞以及与免疫疾病相关的基因。我们希望这些知识将有助于更好地理解人类免疫介导疾病的遗传机制。”Murakawa说。

从长远来看,研究人员相信后续实验将能够识别出可用于治疗免疫介导疾病的新分子。


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