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Nature改变了我们对突变的看法:DNA损伤可以持续数年无法修复

新的研究表明,虽然大多数已知类型的DNA损伤是由我们细胞内部的DNA修复机制修复的,但某些形式的DNA损伤逃避修复,并可能持续多年。这意味着这种损伤有多次机会产生有害的突变,从而导致癌症。

来自威康-桑格研究所的科学家及其合作者分析了来自多个个体的数百个单细胞的家族树。研究小组根据细胞间的共同突变模式拼凑出了这些家系树,表明它们有共同的祖先。

研究人员在家谱树中发现了意想不到的突变遗传模式,揭示出一些DNA损伤持续存在,无法修复。就造血干细胞而言,这种情况可能持续两到三年。

2025年1月15日发表在《自然》杂志上的这项研究改变了我们对突变的看法,并对理解各种癌症的发展具有重要意义。

在我们的一生中,我们身体中的所有细胞都会在基因组中积累遗传错误,这被称为体细胞突变。这些可能是由有害的环境暴露引起的,比如吸烟,以及我们细胞中发生的日常化学反应。

DNA损伤不同于突变。突变是标准的四个DNA碱基(A、G、T或C)中的一个出现在错误的位置,类似于拼写错误,而DNA损伤是DNA的化学改变,就像一个模糊的、无法辨认的字母。DNA损伤会导致基因序列在细胞分裂过程中被误读和复制——这被称为DNA复制,这会引入永久性突变,从而导致癌症的发展。然而,DNA损伤本身通常会被我们细胞中的修复机制迅速识别和修复。

如果研究人员能够更好地了解突变的原因和机制,他们可能能够干预、减缓或消除突变。

在一项新的研究中,桑格研究所的科学家和他们的合作者分析了来自个体的数百个单细胞的家谱数据。家谱是根据细胞之间共有的基因组突变模式构建的——例如,具有许多共同突变的细胞具有最近的共同祖先细胞,并且关系密切。

研究人员整理了七组已发表的这些家谱,被称为体细胞系统发育。该数据集包括来自89个个体的103个系统发生1,涵盖血液干细胞、支气管上皮细胞和肝细胞。

研究小组在家谱中发现了意想不到的突变遗传模式,揭示了一些DNA损伤可以通过多轮细胞分裂而持续不修复。这在血液干细胞中尤其明显,其中15%至20%的突变是由一种特定类型的DNA损伤引起的,这种损伤平均持续2至3年,在某些情况下甚至更长。

这意味着在细胞分裂过程中,每次细胞试图复制受损的DNA时,它都会犯不同的错误,导致来自单一DNA损伤来源的多种不同突变。重要的是,这会产生多种可能导致癌症的有害突变。研究人员认为,尽管这些类型的DNA损伤很少发生,但它们的持续多年意味着它们可以引起与更常见的DNA损伤一样多的突变。

总的来说,这些发现改变了研究人员对突变的看法,并对癌症的发展产生了影响。

来自惠康桑格研究所和巴茨癌症研究所的第一作者Michael Spencer Chapman博士说:“有了这些家谱,我们可以将一个人身上数百个细胞的关系直接追溯到受孕,这意味着我们可以追溯每个细胞经历的分裂。正是这些大规模的、新颖的数据集让我们得到了这个意想不到的发现,即某些形式的DNA损伤可以持续很长时间而不被修复。这项研究是探索性科学的一个主要例子——你不知道你会发现什么,直到你去看;你必须保持好奇心。”

来自Wellcome Sanger研究所的作者Emily Mitchell说:“当我们特别探索血液干细胞的家谱时,我们发现了一种特定类型的DNA损伤,它导致了这些细胞中大约15%到20%的突变,并且可以持续数年。目前还不清楚为什么这个过程只在血液干细胞中发现,而在其他健康组织中没有发现。知道DNA损伤是持久的,为研究损伤的实质提供了新的途径。随着我们继续更好地了解突变的原因,我们可能有一天能够干预并消除它们。”

该研究报告的第一作者Peter Campbell博士此前来自威康桑格研究所,现在是商科治疗公司的首席科学官。他说:“我们已经确定了DNA损伤的形式,这些DNA损伤可以逃脱我们的DNA修复机制,在基因组中持续存在数天、数月甚至数年。这些发现与科学家们之前对突变如何获得的基本原理的看法不符。这种范式转变为我们思考突变的方式带来了一个新的维度,对于研究界在设计未来的研究时非常重要。”


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