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Nature：颗粒酶K激活整个补体级联反应颗粒酶是一类主要由CD8+ T细胞、自然杀伤细胞和先天淋巴细胞表达的丝氨酸蛋白酶1。尽管它们的主要功能被认为是诱导病毒感染细胞和肿瘤细胞死亡，但越来越多的证据表明某些颗粒酶可以通过作用于细胞外基质引发炎症1。 最近，我们发现类风湿关节炎（RA）滑膜和多种炎症性疾病中受累器官的组织CD8+ T细胞大多表达颗粒酶K（GZMK），这是一种功能尚未明确的类胰蛋白酶。在这里，我们发现GZMK可以通过裂解C2和C4激活补体级联反应。新生的C4b和C2b片段形成C3转化酶，裂解C3，进而组装C5转化酶，裂解C5。这些转化酶生成补体级联反应的所有效应分子：过敏毒素C3a和C5a、调理素C4b和C3b以及膜攻击复合体。 在RA滑膜中，GZMK在补体激活丰富的区域富集，成纤维细胞是补体蛋白的主要来源，这些补体蛋白是GZMK介导补体激活的底物。此外，Gzmk基因敲除小鼠的关节炎和皮炎症状较轻，同时补体激活也有所减少。 这一研究揭示了一种由淋巴细胞源性GZMK完全驱动的补体激活新机制。鉴于慢性炎症性疾病中表达GZMK的T细胞在组织中广泛存在，GZMK介导的补体激活可能是多种疾病背景下组织炎症的重要促成因素。 |
