综述：阿尔茨海默病神经病理学及其通过体液和成像生物标志物的评估

阿尔茨海默病（AD）研究背景

AD 神经病理学特征性病变

• NFTs 和 Aβ 斑块：NFTs 由 p-τ 蛋白的纤维状聚集体构成，而 Aβ 斑块主要由 Aβ_1-42的纤维状聚集体组成。Aβ_1-40虽产量丰富，但 Aβ_1-42因易于聚集成为细胞外淀粉样斑块的主要成分。p-τ 病理伴随神经毡丝和前缠结出现，其在大脑中的发展遵循特定顺序，从脑干开始，逐渐扩展到多个脑区，整个过程可能持续 20 - 30 年。Aβ 斑块存在多种类型，不同类型的斑块在疾病进展中发挥不同作用，其分布可分为多个阶段，与 Braak NFT 阶段相关，反映疾病进展。

• AD 相关亚型和视网膜病变：AD 存在多种亚型，如典型变异型、边缘叶为主型和海马保留型等，各亚型的 p-τ 病理分布不同。Aβ 和 p-τ 还存在于视网膜，p-τ 病理在视网膜的发展有特定顺序，且与视力恶化相关，而视网膜淀粉样病理相对少见，常表现为小病变。

AD 大脑中共病病理的神经病理学

• 血管病变：血管病变在老年人脑中常见，包括出血和梗死等，其病因多样。脑淀粉样血管病（CAA）与 AD 关系密切，由 Aβ 在血管壁积累导致，可分为两种类型，其中毛细血管 CAA（CAA 1 型）与载脂蛋白 E（APOE）ε4 等位基因相关，且与血流障碍和微梗死有关。

• TDP - 43、αSyn 病理和颗粒空泡变性（GVD）：TDP - 43 病理在老年人中常见，可与 AD 同时存在，其在大脑中的发展从边缘叶开始，逐渐扩展。αSyn 病理在 AD 患者中也较为常见，影响临床症状和认知下降速度，其传播模式有经典的尾 - 头分布和杏仁核为主型。GVD 是一种神经病理特征，其发展从海马 CA1 区开始，与神经元死亡有关，目前尚无体内检测的生物标志物。

• 神经炎症：神经炎症在 AD 中常见，与疾病发展相关。晚期 AD 患者中，活化的 HLA - DR 阳性小胶质细胞减少，且存在特定类型的疾病相关小胶质细胞（DAMs）。炎症小体途径在 AD 中起重要作用，其激活参与细胞焦亡，导致神经元死亡。

临床生物标志物与神经病理学的关系

• AD 特征性病理的生物标志物：淀粉样 PET 可用于可视化大脑中的 Aβ 聚集，但只能检测到中重度淀粉样病理，早期阶段难以区分。τ PET 能检测 NFTs，不同代的 τ PET 配体性能有所差异，其阳性结果通常在症状出现时开始出现，且其阳性范围与认知下降速度相关。脑脊液核心 AD 生物标志物包括脑脊液 Aβ_1-42、总 τ 和 p-τ¹⁸¹，这些标志物已被纳入 AD 诊断标准，但存在一定局限性。血液生物标志物如血浆 Aβ_1-42/Aβ_1-40和 p-τ 等，具有更易获取的优势，但在检测准确性和与脑内变化的关系上仍需进一步研究。

• 预后生物标志物：除诊断生物标志物外，还有一些预后生物标志物，如与 τ 相关的 MTBR - τ²⁴³、p-τ²⁰⁵，神经炎症相关的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、可溶性触发受体表达于髓样细胞 2（sTREM2）、几丁质酶 - 3 - 样蛋白 1（YKL - 40）和白细胞介素 18（IL18），神经退行性变相关的神经丝轻链（NfL）以及突触生物标志物等。这些标志物可用于预测认知下降、疾病进程和痴呆发作，对疾病监测有重要意义。

• 共病病理的生物标志物：αSyn PET 示踪剂和种子扩增试验可用于检测 αSyn 病理，但对杏仁核为主的路易体病理检测敏感性较低。TDP - 43 相关生物标志物仍处于早期开发阶段，目前的研究在检测准确性和特异性方面存在差异，新兴方法如检测 TDP - 43 相关的隐蔽外显子新表位或量化神经元来源的细胞外囊泡中的 TDP - 43 展现出一定前景。

生物标志物在临床和研究中的应用

• 临床诊断：根据更新的临床标准，建议使用生物标志物确定 AD 的生物学诊断，至少使用一种检测 Aβ 病理和一种检测 p-τ 病理的标志物。临床中可采用多模态方法，根据具体情况设定特异性或敏感性阈值，对于结果不确定的病例，可进行后续的 PET 扫描。同时，建立标准化的生物标志物解释算法和开发通用阈值的自动化平台检测，以及应用人工智能分析复杂生物标志物数据集，有助于提高诊断准确性。

• 临床试验和个性化治疗：在临床试验中，生物标志物用于选择研究对象、监测靶点参与和疾病进程。由于 AD 存在异质性和共病，未来应更关注共病对治疗反应的影响。τ - PET 和 MRI 萎缩映射等方法可用于识别 AD 亚型，为个性化治疗提供依据。此外，生物标志物还用于监测治疗效果，如监测 Aβ 和 p-τ 水平变化，以及评估神经退行性变和神经炎症的进展。

研究结论