Science：经过二十年的努力，科学家终于找到监测细胞受体运动的方法

味觉、疼痛或对压力的反应 —— 人体几乎所有的基本功能都由一种称为 G 蛋白偶联受体（GPCRs）的分子开关调节。巴塞尔大学的研究人员揭示了这类 GPCR 发挥作用的基本机制。他们使用一种类似于地球卫星 GPS 的方法，能够追踪 GPCR 的运动并观察其活动。他们的研究结果最近发表在《科学》杂志上，为药物设计提供了指导。

G 蛋白偶联受体嵌入细胞膜中，将信号从细胞外部传递到内部。由于其多样性和在人体中的关键作用，GPCR 成为许多药物的靶点，如止痛药、心脏病药物，甚至用于治疗糖尿病和肥胖症的司美格鲁肽注射剂。事实上，大约三分之一的获批药物以 GPCR 为靶点。

新的 GPS 核磁共振（NMR）方法揭示受体功能
尽管 GPCR 很重要，但它们的工作机制一直是个谜。“我们对 GPCR 如何传递各种配体的信息知之甚少，” 巴塞尔大学生物中心的瑞士国家科学基金会 Ambizione 研究员Fengjie Wu博士说，“我们开发了这种新的 GPS NMR 方法，使我们能够观察受体的运动。” 

详细了解 GPCR 的功能对于开发更有效、副作用更少的药物至关重要。

在他们的研究中，研究人员聚焦于 β1 肾上腺素能受体，这是一种在心血管系统中起关键作用的 GPCR，也是 β 受体阻滞剂的靶点。这些药物用于治疗高血压和心血管疾病。利用 GPS NMR 技术，研究人员精确测定了该受体内约 100 个位点的位置 —— 就像 GPS 确定汽车的位置一样 —— 并监测了它们在激活过程中的运动。

动态受体：不仅仅是 “开” 或 “关”
他们的研究结果表明，受体并非简单地在静态的 “关闭” 和 “开启” 状态之间切换。相反，它处于非活性状态、预激活状态和活性状态之间的动态构象平衡中。异丙肾上腺素等激动剂的结合会使受体更多地向活性状态转变，而 β 受体阻滞剂则主要将其锁定在非活性状态。“我们终于能够自信地说明受体如何在其功能状态之间转换，” Wu解释说，“我们甚至可以确定一个高度保守的中央微开关，它控制着这些状态。”

研究人员还发现，受体的信号输出可以通过非常小的原子修饰进行微调。“要真正了解这些受体的工作原理，必须深入到原子水平，并观察它们对干扰的反应运动，” Wu说。

药物设计的指导
科学家们利用核磁共振技术，弥合了 GPCR 静态结构与其功能之间的差距。他们首次能够详细追踪受体在激活过程中的动态运动。“经过二十年的努力，我们终于能够看到受体运动的非常精细的细节，” Stephan Grzesiek教授说。“通过这些观察，我们现在了解了药物结合调节受体的基本机制，这些知识可能为设计具有所需效果的药物提供指导。”