哺乳动物的肝脏具有非凡的再生能力，即使在损伤或部分切除后也能完全恢复其质量和功能。巴塞罗那大学研究人员领导的一项研究确定了激活该器官再生的DNA区域。这项发表在《细胞基因组学》（Cell Genomics）杂志上的研究提供了肝脏再生调控元件与参与该过程的关键基因之间相互作用的全基因组图谱。研究结果有助于更好地理解再生的基本机制，并可能对未来再生医学的发展产生重要影响。
论文由论文第一作者、研究员 Palmira Llorens-Giralt 以及 Florenci Serras 和 Montserrat Corominas 教授签名，这三位教授均来自巴塞罗那大学生物学院遗传学、微生物学和统计学系和生物医学研究所 (IBUB )。贝尔维特奇生物医学研究所 (IDIBELL)、肝脏和消化系统疾病 CIBEREHD、基因组调控中心 (CRG) 和巴塞罗那分子生物学研究所 (IBMB-CSIC) 的研究人员也参与其中。
该研究使用器官切除后的小鼠肝脏来分析染色质的变化。染色质是细胞核内 DNA 的组织结构，在调节再生过程中的基因表达方面起着关键作用。 “无论是在切除肝脏肿瘤还是在活体移植（将部分肝脏移植到肝功能障碍患者体内）中，切除术或部分肝切除术都是常见的临床做法，因此了解该过程的工作原理有助于设计优化其反应的策略”，与 IDIBELL 的 Isabel Fabregat 共同协调这项研究的 Montserrat Corominas 说道。
与肝脏胚胎发育的相似性
为了获得再生过程的整体动态视图，研究人员分析了多个基因组数据，例如，他们可以将再生与肝脏胚胎发育进行比较，并检测这两个过程之间的相似之处。通过这种方法，他们观察到再生关键基因的表达由多种再生反应调控元件协调，包括增强子（激活基因表达的 DNA 区域），特定于再生，也包括重新激活的发育增强子。也就是说，重新使用来自胚胎发育各个阶段的增强子，目的是激活肝细胞（肝脏中最丰富的细胞）增殖所必需的细胞过程。
研究人员还发现，肝脏再生涉及抑制调节肝脏特定代谢功能的增强子，尤其是参与脂肪和其他脂质代谢的增强子。Palmira Llorens-Giralt 表示：“这表明再生是一个高度受调控的过程，其中建立了一种反比关系：这些增殖程序被优先执行，而能量密集型代谢过程，例如胆汁酸和视黄醇的合成，则暂时受到抑制。”
该研究还确定了可能调控肝脏再生的转录调控因子。在该过程的起始阶段，AP-1 和 ATF3 复合物负责激活负责启动转录程序的增强子，即休眠肝细胞重新进入细胞并开始增殖所必需的基因激活序列。在第二阶段，这种调控将由 NRF2 主导。这三种转录因子是通过激活或抑制基因转录来调节基因活性的蛋白质，也是基因传递信息以指导细胞功能反应的方式之一。
通往转化再生医学的桥梁
这项研究的一大亮点是提供了增强子-基因相互作用的全基因组图谱。结合早期肝脏再生中关键调控因子的鉴定，这可能为未来研究肝脏再生调控元件提供宝贵的资源。
虽然这是一项基础研究，旨在更好地理解再生的基本机制，且不会立即应用于临床，但研究人员强调，它可能对再生医学的发展产生重要影响。“正是这种深入的知识可以为未来的医学进步奠定基础，并最终转化为具体的治疗干预措施，例如激活特定增强子或调节再生反应的药物。因此，像这样的研究可以成为通往转化再生医学的桥梁。”
原文：Sequential activation of transcription factors 2 promotes liver regeneration through specific 3 and developmental enhancers
