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多倍体巨型癌细胞（PGCCs）是肿瘤复发、药物耐药性和干性的主要驱动因素，也是癌症治疗中的重大障碍。这些高度不稳定的细胞通过有丝分裂滑移、细胞分裂失败或细胞融合形成，并与化疗诱导的衰老有关。PGCCs的存活和增殖严重依赖于线粒体的动态和生理变化，包括向过度融合和不对称分裂的转变。PGCCs具有较高的线粒体含量，表明其生物发生能力增强，以满足其高代谢需求，这通常通过糖酵解来实现。化疗后，这些细胞可以绕过衰老过程，产生具有更强干性的侵袭性增殖后代。本综述记录了线粒体动态与PGCCs形成、其获得的药物耐药性以及其驱动肿瘤复发能力之间的深刻联系。我们提出，针对线粒体动态和生理进行干预是一种有前景的治疗策略，为下一代个性化精准癌症护理提供了新的方法。

引言

由于染色体不稳定性和分子表型改变（如突变和表观遗传异常），肿瘤表现出异质性、癌症复发和药物耐药性[1]。具有较高基因组含量的肿瘤在化疗压力下表现出强烈的致癌进化。化疗后的染色体不稳定性促进了倍性增加，并导致肿瘤微环境中的复杂遗传组成[2][3]。多倍体巨型癌细胞（PGCCs）是多核的、由化疗诱导的衰老细胞，具有较高的染色体含量，通过不对称细胞分裂、有丝分裂滑移和细胞融合重新填充肿瘤。PGCCs是肿瘤复发和药物耐药性的原因[4][5][6]。调控G2-M期转换的cyclin-dependent kinase 1 (CDK1)-Cyclin B1复合物失调。CDK1-Cyclin B1复合物与aurora kinase (AURK)共同调节化疗刺激下的染色体排列和分离以及中心体分裂，从而导致与PGCCs形成相关的染色体不稳定性[7]。多极内复制（MEM）和恢复性多极内复制（RMEM）这两种主要的内复制亚型桥接G2-G1期转换，维持有丝分裂或细胞分裂，最终形成单核或多核巨型癌细胞[2][4][8]。此外，随机的染色体重组产生非整倍体融合细胞，促进恶性转化。然而，这些依赖能量的细胞分裂过程在形成过程中以及治疗后的增殖和转移过程中都需要局部ATP供应。这种ATP需求的现象本质上将涉及线粒体动态的机制与PGCCs的生成联系起来。

线粒体融合-分裂动态、生物发生、生物能量代谢、线粒体自噬、膜完整性和细胞质定位在细胞稳态中起着关键作用。因此，线粒体动态调节着与细胞存活和死亡相关的关键信号通路[9][10]。证据表明，化疗压力下的线粒体动态改变有助于PGCCs的生成[3][11][12][13]。主要地，线粒体在有丝分裂过程中通过ATP生成提供局部能量供应。ATP供应失调可能导致有丝分裂滑移和细胞分裂失败，从而可能促进PGCCs的形成[4][7][8]。间接证据表明，氧化磷酸化（OXPHOS）和分裂相关线粒体基因（如dynamin-1样蛋白DNM1L）的磷酸化调节线粒体生物能量代谢和线粒体动态，有利于PGCCs的生成[11][12][14]。线粒体过度融合以及不同的分裂类型（对称和不对称）抑制OXPHOS和线粒体自噬清除，通过抑制凋亡和维持健康的线粒体池来支持癌细胞的存活，即使在治疗压力下也是如此[15][16]。由于PGCCs在治疗压力下也表现出类似的线粒体表型，可以推测线粒体过度融合通过抑制活性氧（ROS）依赖的凋亡来帮助PGCCs存活。线粒体ROS和线粒体膜通透性（MMP）由于过度融合的线粒体纤维捕获mtDNA-cytochrome C (CYCS)而得到稳定，从而抑制PGCCs中的凋亡[11]。此外，化疗耐药性、治疗诱导的衰老（TIS）和PGCCs的干性是由氧化稳态失调以及缺氧诱导因子1-α（HIF1α）的稳定和显著的糖酵解转变所调节的[17][18][19]。

鉴于PGCCs在耐药性调节中的作用，导致肿瘤复发，靶向PGCCs现在被认为是一种有效的治疗策略，能够有效治疗治疗后的肿瘤复发[3]。然而，由于异常的基因表达、较高的突变率和细胞休眠，这些复杂的、非传统增殖的干细胞样细胞成为主要障碍[6]。考虑到线粒体动态在PGCCs形成和存活中的重要作用，靶向线粒体动态的治疗剂（如分裂和生物发生抑制剂以及生物能量代谢和MMP诱导剂）可以被视为针对PGCCs的新一代化疗药物。据我们所知，现有文献关于PGCCs在致癌转化、耐药性和肿瘤复发中的关键作用的研究仍处于初级阶段。此外，关于癌症中PGCCs的线粒体调控的综述尚未系统整理。尽管一些文章强调了线粒体在癌症进展和药物靶向中的复杂性，但没有一篇文章突出PGCCs在这些关键情景中的作用。基于现有的文献，包括针对PGCCs的特异性线粒体调控和更广泛的癌症-线粒体轴的科学视角，本综述重点关注线粒体动态在PGCCs生成、增殖、存活、化疗耐药性和干性中的导向作用。此外，我们还强调了针对癌干细胞（CSCs）的新型线粒体靶向药物作为可能的PGCCs治疗药物的作用。