编辑总结
发现仅存在于癌细胞而不存在于正常细胞中的细胞表面蛋白，可以为将有毒药物更安全地输送到肿瘤中创造机会。Delaveris等人发现了一类仅在癌细胞表面表达而不在健康组织中表达的蛋白质（详见Pfannenstein和Meyer的评论文章）。其中一种蛋白质是促进癌症发生的Src酶。研究人员开发了针对Src表面形式的抗体，并证明这些抗Src抗体能够在体内将有毒放射性同位素输送到肿瘤部位，或者招募杀伤性T细胞攻击肿瘤。这项工作突显了增加可用于癌症治疗的细胞表面靶点类型的潜力。——Stella M. Hurtley
结构化摘要
引言
针对癌症的抗体疗法（例如T细胞偶联物、基于抗体的放射性配体疗法以及抗体-药物偶联物）需要癌细胞表面表达的蛋白质水平远高于健康组织。通常，这些靶蛋白是癌细胞为生存而高度上调的（例如HER2和EGFR）。然而，针对这些蛋白质的疗法受到健康组织中这些靶蛋白表达的限制。因此，有必要寻找并了解在肿瘤与健康组织之间表达差异更大的新型肿瘤相关细胞表面蛋白。对新的癌症治疗靶点的关注促使人们发现了利用细胞表面蛋白区分癌细胞和健康细胞的新方法。这些差异包括癌症特有的基因突变、导致新翻译后修饰的酶活性以及异常的蛋白质定位。
研究背景
我们开发了一种系统，通过光邻近标记蛋白组学技术来识别细胞表面激酶底物并确定高分辨率的细胞表面蛋白质组。该方法使我们能够同时识别在细胞表面被磷酸化的蛋白质底物，并深入了解介导磷酸化的酶。
结果
在本研究中，我们发现Src这种主要的调控激酶通常通过其N-肉豆蔻酰脂质锚定在质膜的内层，但它通过自噬溶酶体外排（ALE）途径非典型地转移到细胞表面。我们还发现其他N-肉豆蔻酰化的细胞内蛋白也可能以类似方式转运。利用具有不同Src蛋白水平的细胞系，我们观察到Src向细胞表面的转运受到自噬溶酶体流动和总Src蛋白水平的共同调控。我们在癌细胞系、完整的异种移植瘤以及分散的患者肿瘤样本中都检测到了细胞外的Src（eSrc）。我们认为，eSrc在癌细胞中的普遍存在可能是由于癌细胞中cSrc蛋白的上调以及自噬通路的紊乱（这是癌症的一个特征），从而导致cSrc通过ALE途径转运并发生拓扑反转。此外，我们鉴定了eSrc的细胞表面磷酸酪氨酸底物，并证明eSrc的活性能够促进细胞增殖。最后，我们展示了eSrc作为诊断和治疗性癌症抗原的潜力，将其制成双特异性T细胞偶联物（TCE）、抗体-药物偶联物（ADC）或放射性配体疗法（RLT）。
结论
我们描述了一类定位异常的蛋白质，以原癌基因Src为代表。这些蛋白质是N端经过脂质修饰的蛋白质，通常锚定在质膜上，但通过一种非典型的分泌途径发生拓扑反转。总体而言，这些发现揭示了一类可以通过抗体进行治疗的癌细胞靶蛋白。
原癌基因Src的过表达在多种癌症中都很常见。在本研究中，我们发现Src在体外和体内都会以非典型的方式转移到细胞表面并发生拓扑反转。我们确定自噬溶酶体外排（ALE）是癌细胞系中主要的分泌机制。Src代表了通过这一途径转运的一类膜锚定蛋白的典型例子。此外，这种细胞外的膜相关Src（eSrc）存在于原发性肿瘤中，基于抗Src抗体的疗法能够在细胞培养系统和小鼠异种移植模型中杀死肿瘤细胞。因此，细胞内的N-肉豆蔻酰化蛋白质（以Src为代表）可以在癌症中发生拓扑反转并成为抗体治疗的靶点。
