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Cancer Cell：乳腺癌耐药，也许与FOXA1突变有关对于雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌，人们常常发现转录因子FOXA1发生了突变。该基因是与浓缩染色质结合的先锋转录因子，能够将其他转录因子招募到DNA上。因此，FOXA1作为顺式调控元件重编程雌激素受体的招募，从而影响细胞生长以及对内分泌疗法的反应。 美国纪念斯隆凯特琳癌症中心领导的国际研究小组近日研究了包含FOXA1基因频发突变的乳腺癌模型的全基因组染色质招募、染色质开放性和转录网络。他们发现，带有这些突变的患者具有独特的染色质特征，对芳香化酶抑制剂疗法反应不佳。 这项题为“FOXA1 Mutations Reveal Distinct Chromatin Profiles and Influence Therapeutic Response in Breast Cancer”的文章发表在《Cancer Cell》杂志上，说明FOXA1突变如何扰乱其功能，进而影响癌症进展和治疗反应。
研究人员首先利用一个4,952例乳腺癌患者的队列，研究了FOXA1突变在乳腺癌中的发生率。他们发现，在所有患者中，FOXA1突变的发生率接近4.2%，而对于转移性肿瘤，发生率接近4.9%。 他们随后对1,756名乳腺癌患者的1,918个肿瘤样本开展了分析。他们发现，FOXA1发生改变的病例往往富含PI3K催化亚基（PIK3CA）中的热点突变。在不同类型的FOXA1改变中，错义替换最为普遍。 与原发性ER+乳腺癌相比，FOXA1热点突变在转移性ER+乳腺癌中更常见，并且与ESR1突变互相排斥。目前认为ESR1突变是内分泌治疗耐药的主要机制之一。考虑到这种互斥性，研究人员接下来分析了乳腺癌中FOXA1突变的存在是否与抗雌激素疗法的临床结果相关。 他们分析了乳腺癌患者的6,136个肿瘤样本，并过滤出接受单药治疗（内分泌疗法）的患者。此次分析包含17例转移性乳腺癌患者，在开始芳香化酶抑制剂治疗之前，其肿瘤样本中就含有错义的FOXA1突变。此外，287例带有野生型FOXA1基因的转移性乳腺癌患者作为对照。 他们发现，携带FOXA1错义突变的患者的无进展生存期明显更短，只有4.6个月，而携带野生型FOXA1基因的患者可达到12.2个月。 研究人员还进行了分子动力学模拟，以探索FOXA1突变对其与DNA相互作用的影响。他们发现，大多数突变保留了野生型FOXA1与DNA之间的经典相互作用，但另一些突变则带来结构上的改变。具体而言，SY242CS突变显示出新的形态特征，能够打开不同的染色质区域，并激活备选的顺反组和转录组。 进一步的分析表明，由SY242CS突变上调的基因与细胞增殖和肿瘤发生有关，并且该突变让FOXA1有能力改变染色质可接近性，并激活不同的顺反组（cistrome），从而引发另一个转录组的表达。 作者在文中写道：“FOXA1 SY242CS变异赋予了细胞生长的优势，这可能促进了患者对芳香化酶抑制剂的耐药性。SY242CS特异性的基因特征还包括脂质合成的增加，这也许可作为能量来源以维持细胞增殖率的上升。” 原文检索 FOXA1 Mutations Reveal Distinct Chromatin Profiles and Influence Therapeutic Response in Breast Cancer DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.08.003 |
