脑恶性肿瘤免疫治疗新靶点的发现

科学家们说，他们已经发现了一个潜在的新靶点，用于恶性脑瘤的免疫治疗，到目前为止，恶性脑瘤已经抵制了以利用人体免疫系统为基础的突破性癌症治疗。这项发现发表在《细胞》杂志上，来自实验室实验，对治疗病人没有直接意义，麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所说，他们发现的靶点是一种抑制免疫T细胞抗癌活性的分子，免疫T细胞是寻找并摧毁病毒感染细胞和肿瘤细胞的白细胞，是一种抑制性受体，他们在从脑肿瘤的新样本中分离出来的T细胞上发现了这种受体，称为弥漫性胶质瘤。胶质瘤包括胶质母细胞瘤，是最具侵袭性和不可治愈的脑瘤类型。研究人员称，CD161受体被一种叫做CLEC2D的分子激活，这种分子作用于大脑中的肿瘤细胞和免疫抑制细胞。CD161的激活削弱了T细胞对肿瘤细胞的反应。

为了确定阻断CD161通路是否可以恢复T细胞攻击胶质瘤细胞的能力，研究人员通过两种方式使其失效：他们敲除了编码CD161的KLRB1基因，并用抗体阻断CD161-CLEC2D通路。在胶质瘤的动物模型中，这种策略强烈增强了T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，提高了动物的存活率。研究人员也受到了鼓励，因为阻断抑制途径似乎可以减少T细胞衰竭——T细胞中细胞杀伤功能的丧失，这一直是免疫治疗中的一个主要障碍。

许多癌症患者现在正在接受免疫治疗药物治疗，这些药物会禁用“免疫检查点”——癌细胞利用分子刹车来抑制T细胞对肿瘤的防御反应。禁用这些检查点会释放免疫系统攻击癌细胞。PD-1是最常见的目标检查点之一。然而，最近针对胶质母细胞瘤PD-1的药物试验未能使患者受益。在目前的研究中，研究人员发现胶质瘤中含有PD-1的T细胞比CD161少。因此，他们说，“CD161可能是一个有吸引力的靶点，因为它是一种由CD8和CD4 T细胞亚群（参与对肿瘤细胞应答的两种T细胞）表达的细胞表面分子，并且比PD-1蛋白更大比例的T细胞表达CD161。”，研究人员说，对浸润胶质瘤的免疫T细胞的基因表达和分子回路知之甚少，但未能阻止其生长。为了打开这些T细胞回路的窗口，研究人员利用新技术读取单个细胞的遗传信息——一种称为单细胞RNA-seq的方法。他们将RNA-seq应用于31名患者新鲜肿瘤样本中浸润胶质瘤的T细胞，并创建了一个调节T细胞功能的“图谱”。在分析RNA-seq数据时，研究人员发现由KLRB1基因编码的CD161蛋白是一种潜在的抑制性受体。然后，他们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术使T细胞中的KLRB1基因失活，并显示CD161抑制T细胞的肿瘤细胞杀伤功能。

“我们对弥漫性胶质瘤主要类别的T细胞表达程序的综合图谱因此确定CD161-CLEC2D通路是治疗的潜在靶点该报告的作者说：“对弥漫性胶质瘤和其他人类癌症的免疫治疗”这一策略在两种不同的动物模型中进行了测试，这两种动物模型是通过将“胶质瘤球”——人类病人的三维肿瘤细胞簇——植入啮齿类动物体内而建立的，啮齿类动物会发展成侵袭大脑的侵袭性肿瘤。科学家们随后将含有被编辑掉的KLRB1基因的T细胞注射到一些动物的脑脊液中，并将没有被删除KLRB1基因的T细胞注射到这些动物的脑脊液中。科学家们说，在这两种神经胶质瘤动物模型中，基因编辑的T细胞的转移减缓了肿瘤的生长，并“带来了显著的生存益处”。

这项研究得到了Ben和Catherine常春藤基金会和Bridge项目的资助，以及美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）资助的R01 CA238039、P01 CA236749、R37CA245523等。Wucherpfennig是帕克癌症免疫治疗研究所的成员。

Wucherpfennig是Immunitas Therapeutics的联合创始人和顾问委员会成员。他在TCR2治疗学、T-Scan治疗学、SQZ生物技术和Nextechinvest的科学咨询委员会任职，并获得百时美施贵宝和诺华的赞助研究基金

Journal Reference:

Nathan D. Mathewson et al. Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis. Cell, 2021 DOI: 10.1016/j.cell.2021.01.022