Nature：一种微妙的平衡—肠道微生物“训练”免疫系统的新方法

免疫系统的主要工作是识别使我们生病的因素。在免疫学的语言中，这意味着区分“自我”和“非自我”:我们器官的细胞是自我，而致病的细菌和病毒是非自我。

但是，那些生活在我们肠道里、为我们提供消化食物和制造维生素等好处的数十亿细菌呢?他们是朋友还是敌人?

“现在，我们每个人体内都有免疫细胞，可以识别和攻击我们肠道微生物群的特定成员，”斯隆·凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的免疫学家格雷琴·迪尔(Gretchen Diehl)说。“所以，这是一个谜，为什么我们大多数人没有结肠炎，这些细胞攻击我们的肠道微生物。”

为了解开这个谜题，迪尔博士和她的同事，包括滑雪博士后研究员丹尼尔·泽加拉-鲁伊斯和犹他大学的免疫学家马修·贝蒂尼，最近进行了一项研究，用小白鼠来探究当小白鼠幼时暴露在一种常见的肠道微生物中，微生物特异性T细胞(一种免疫细胞)会发生什么变化。

迪尔博士说:“我们认为，也许可以从小鼠体内消除针对这种微生物的T细胞，或者小鼠会产生抗炎T细胞，保护它们不发生结肠炎。”换句话说，他们假设细菌可以被视为自我。

令人惊讶的是，事实并非如此。微生物特异性T细胞不仅没有被删除，实际上它们的数量还在增加。该研究结果发表在2021年5月12日的《自然》杂志上，记录了一种此前未知的肠道微生物与免疫系统相互作用的方式，并对自身免疫疾病中出错的原因提出了更多的问题。

隐藏的高速公路

科学家们将注意力集中在一种叫做胸腺的免疫系统器官上，它位于胸骨后面的胸部上部。胸腺的主要作用是“教育”T细胞在体内哪些标记或抗原是自体或非自体。能识别自身的T细胞被积极地淘汰，而不能识别自身的T细胞则被保留。非自我识别的T细胞随后被释放到循环系统中，在那里它们巡逻病毒、细菌和其他入侵者。

教育过程被认为主要是保护身体免受T细胞的自我攻击，这些T细胞可能会导致自身免疫的问题。迪尔博士和她的同事吃惊地发现，胸腺不但没有消除识别肠道细菌的T细胞，反而给它们开了绿灯。

她说:“当我们用肠道细菌对小鼠进行殖民化时，我们看到的不是镇定免疫反应的调节性T细胞的发展或微生物特异性T细胞的丢失，而是它们的扩张，这让我们非常、非常吃惊。”“就我们所知，这是第一次有人证明胸腺在微生物特异性T细胞的扩张中发挥这种作用。”

接下来他们问:关于肠道细菌的信息是如何到达胸腺的?

使用标准的肠道菌群检测技术，他们可以看到细菌DNA在胸腺中出现，这表明肠道通过DNA与这个器官进行了某种交流。但这也引发了更深层的问题，即这些DNA是如何到达那里的。

一种可能的解释是，细菌的DNA是由一种叫做树突状细胞的免疫细胞携带到那里的，实际上，树突状细胞的主要工作是从组织中携带可疑的抗原到淋巴结。从肠道到胸腺的移动尚未被发现，但科学家们不能排除这种可能性。

为了追踪树突状细胞的运动，迪尔博士和她的同事们利用了一种高科技实验室老鼠，这种老鼠是由MSK的Kat Hadjantonakis实验室开发的。这只老鼠被改造成在其细胞中产生一种叫做绿色荧光蛋白(GFP)的荧光标记物。当含有gfp的细胞受到激光的照射时，它们会从发出绿色荧光变为发出红色荧光。通过在老鼠的肠道内照射激光，科学家们可以使肠道树突状细胞变红，然后观察老鼠的胸腺中是否出现了红细胞。果然，他们做到了。

迪尔博士说:“树突状细胞显然在以这种方式迁移，这有点疯狂。”

一个临时窗口

这种从内脏到胸腺的过程只发生在非常幼小的动物身上。当科学家观察年老的动物时，他们没有看到红细胞出现。他们也没有在胸腺中发现任何肠道微生物DNA或肠道特异性T细胞的扩增。

这种只发生在小鼠特定发育窗口期的内脏-胸腺间的交流，其目的可能是什么?

“我们认为这是免疫系统的一种模板，”迪尔博士说。“在那个时间段内，老鼠的免疫系统还很不发达，它识别微生物最重要。所以，它把肠道抗原带到胸腺，教育T细胞了解这些和相关的危险。”

作为这种可能性的证据，他们表明，识别引入的细菌的T细胞也提供了对小鼠尚未见过的病原体的保护。但是因为它们能识别肠道微生物，这些T细胞也能引起炎症，从而导致结肠炎。

科学家们接下来想要了解的是，对于那些更容易患结肠炎的人来说，这一过程是否有所不同。

迪尔博士想知道:“结肠炎患者的这种情况会持续更长的时间吗?”你有更便宜的价格吗?结肠炎会重新开始吗?这些都是我们想要探索的问题。”