《Nature》突破性发现新抗生素

多年来，公共卫生专家一直在敲响人类与细菌共存的危险警钟，指出曾经无比强大的抗生素可能将变得无用。联合国最近预测，除非诞生新药，否则多重耐药感染将在未来10年迫使2400万人陷入极端贫困，到2050年后，每年造成1000万人死亡。

粘菌素（colistin），一种长期以来被视为抗生素最后的选择。当粘菌素失效时，对于多重耐药感染的患者通常就没有有效的抗生素可用了。  

粘菌素长期以来大量用于畜牧业，最近用于临床。这种过度使用被认为给细菌带来了巨大的进化压力，迫使它们进化出新的特征来生存。结果，一些物种获得了一种叫做 mcr-1 这避免了粘菌素的毒性，使这些细菌对该药物产生耐药性。

粘菌素耐药性传播迅速，部分原因是mcr-1 位于质粒上，这是一个DNA环，不属于细菌基因组的一部分，可以 容易地 从一个细胞转移到另一个细胞。

Sean F. Brady实验室的博士后Zongqiang Wang和他的同事想知道是否有天然化合物可以用来对付抗粘菌素的细菌。在自然界中，细菌不断地争夺资源，开发新的策略来阻止邻近的菌株。事实上，粘菌素本身是由一种土壤细菌产生的，用来消灭竞争对手。如果竞争对手通过拾取mcr-1来抵抗攻击，那么开始的微生物可能随后出现新突变，发射一个新版本的粘菌素来杀死mcr-1细菌。

科学家开始寻找哪些土壤细菌可能进化出天然的对抗它们自己的粘菌素耐药性的化合物。

像粘菌素，但更出色

团队采用了一种创新的方法，避开了传统抗生素发现方法的局限性。研究人员没有在实验室中培养细菌，也没有在实验室中寻找它们产生的化合物，而是在细菌DNA中寻找相应的基因。

他们筛选了超过10000个细菌基因组，发现了35组他们预测会产生粘菌素样结构的基因。其中一组看起来特别有趣，因为它包含了与产生粘菌素的基因完全不同的基因，这表明它们将产生一种功能不同的药物。 

通过进一步分析这些基因，研究人员能够预测这种新分子的结构，他们将其命名为 macolacin。然后，他们用化学方法合成了这种以前从未见过的粘菌素的亲缘关系，产生了一种新的化合物，而不需要从天然来源提取它。

在实验室实验中，macolacin被证明对几种类型的粘菌素耐药细菌有效，包括耐药淋病奈瑟菌， 一种被疾病控制和预防中心列为最高级别威胁的病原体。 另一方面，粘菌素似乎对这种细菌完全不起作用。  

接下来，科学家们测试了 另一个最高级别的威胁病原体，被抗粘菌素的XDR A. baumannii感染的小鼠。注射优化过的macolacin的小鼠在24小时内完全清除了感染，而注射 粘菌素或安慰剂的小鼠，最好的情况仅仅是维持了最初注射的细菌量。

 “我们的发现表明macolacin有可能发展成为一种药物，用于对付一些最令人不安的多重耐药病原体，”Brady说。

在另一项研究中，Brady的实验室使用类似的方法探索了一种不同类别的抗生素，称为甲萘醌结合抗生素（MBA）。在最近发表在《Nature Microbiology》上的研究中，研究人员表明，在小鼠身上，他们发现的新MBA对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有效，而耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是医疗环境中另一种导致危险感染的原因。

Wang补充说，用于发现macolacin的基于进化的基因组挖掘方法也可以应用于其他耐药性问题。他说：“原则上，你可以在细菌DNA中寻找任何已知抗生素的新变种，这些抗生素都能因耐药菌株而失效。”