胰腺癌用来逃避治疗的遗传机制

卡托利卡大学的科学家报告说，他们发现了胰腺癌细胞用来逃避治疗的遗传机制，研究人员说，这可能为开发新的抗癌药物铺平道路。他们的研究，包括在胰腺癌细胞系和患者来源的类器官中进行的实验，确定了与分子和临床不同的胰腺腺癌(PDAC)亚型相关的剪接特征，并且还确定了剪接因子颤抖(splicing factor Quaking，QKI)，作为基底样PDAC的标记物，更可能与化疗耐药相关。

“我们已经发现了一种基于信使RNA调节的机制，这种机制有助于化疗耐药性，”研究负责人Claudio Sette博士解释说。“我们的发现为一种通常对现有疗法没有反应的肿瘤开辟了新的治疗可能性。”

Sette及其同事在《Cell Reports Medicine》上发表了他们的研究结果，论文题为“An alternative splicing signature defines the basal-like phenotype and predicts worse clinical outcome in pancreatic cancer”。

在他们的论文中，QKI是一种可靠的基底样标志物，并在PDAC中定义了一种具有预后潜力的亚型特异性剪接特征，这可能允许更精确地对患者进行分层，以选择可用的临床选择。

全世界每年约有50万人患胰腺癌。尽管在发病率上是第14位最常见的癌症，但今天它是癌症相关死亡的第七大原因。5年生存率不到10%，主要局限于有条件进行手术的患者(约占总数的20-30%)。

先前的工作已经确定了两种主要的分子PDAC亚型，经典和基底样。“转录组学分析揭示了经典和基底样表型的存在，它们对当前治疗和临床过程的反应不同，”科学家解释说。与经典亚型相比，基底样PDAC与更差的化疗反应和预后相关。他们补充说:“PDAC呈现出分子上不同的亚型，基底样亚型与增强的化学耐药性有关。因此，鉴别具有不同临床病程的肿瘤的分子特征对于改善PDAC患者的管理至关重要，特别是对于面临不同临床选择的不可切除病例。”

当遗传密码被转录成RNA用于蛋白质合成时，不同的剪接可能导致同一基因产生不同的转录本，这取决于所选择的遗传“卡片”或外显子——蛋白质中氨基酸的基因编码部分——被“发挥”。剪接通过原基因外显子的选择性分类导致产生具有不同作用的多种蛋白质。剪接通常在肿瘤中发生改变，包括胰腺癌，但正如作者所指出的那样，虽然剪接失调有助于PDAC，“它在亚型规范中的作用仍然难以捉摸。”

Sette及其同事最近报道的研究已经确定了与PDAC预后相关的亚型特异性剪接特征。他们的研究进一步确定了剪接因子QKI是这种基底样特征的决定因素。

“比较不同亚型的胰腺肿瘤，”Sette解释说，“我们观察到治疗耐药的癌症与特定的剪接调节有关，导致与化疗耐药相关的蛋白质合成。我们的研究还发现了一种名为Quaking的剪接调节因子，它在更具侵袭性的胰腺肿瘤中表达，并促进产生化疗耐药性的蛋白质的合成。”研究小组补充说:“此外，在我们的研究中发现的亚型特异性剪接事件与患者的生存密切相关。”

作者说，他们的结果，加上最近的研究强调了其他剪接因子对PDAC发病、化疗耐药性和转移的贡献，表明剪接失调是胰腺肿瘤发生过程中的一个关键过程。研究人员指出:“他们还表明，QKI是对抗PDAC恶性肿瘤的一个有价值的靶点。”

现有的剪接调节药物可能用于治疗这种类型的癌症;包括针对个体剪接事件的治疗，如目前用于脊髓性肌萎缩症的药物nusinersen。Sette说:“已经有针对RNA的药物与其他医学适应症一起使用，以抵消这种类型的调节。这些药物可能会被开发成抗肿瘤药物，用于耐药患者。”

承认他们研究的局限性，作者进一步指出，“鉴于基于RNA的疗法的快速发展，可以想象，靶向PDAC细胞中由QKI精心策划的剪接程序可能会被利用来限制它们的可塑性，并将它们冻结成更容易接受化疗的状态。”