Wnt/β-连环蛋白信号通路在肺气管再生和衰老中的作用

加州大学洛杉矶分校的再生医学和干细胞研究中心的研究人员发现了肺部气道中的干细胞在更新和再生这两个不同的阶段之间如何转换。

这项发表在《Cell Stem Cell》杂志上的研究也揭示了衰老如何导致肺再生出现问题，从而导致肺癌和其他疾病。

“目前很少有针对肺部疾病生物学的治疗方法，”加州大学洛杉矶分校儿童发现与创新研究所儿科血液学肿瘤学研究副主席、该论文的资深作者Brigitte Gomperts博士说。“这些发现将为我们开发靶向治疗以改善气道健康提供依据。”

呼吸道将从鼻子和嘴吸入的空气输送到肺部，是人体抵御空气中可能导致疾病的颗粒物（如细菌和污染）的第一道防线。

在这个过程中，有两种类型的气道细胞起着至关重要的作用：粘液细胞分泌粘液以捕捉有害颗粒；纤毛细胞利用手指状的突起将粘液吞噬的颗粒扫到喉咙后部，在那里它们可以被清除出肺部。

人们每天吸入的感染性或有毒颗粒物会损伤呼吸道，当这种情况发生时，气道基底干细胞——能够自我更新并产生排列在气道中的粘液和纤毛细胞——激活以修复损伤。

为了保持每一种细胞类型的平衡，气道基底干细胞必须从增殖期过渡到分化期，在增殖期，它们会产生更多的自身细胞，在分化期，它们会产生成熟的气道细胞。

“这些干细胞必须保持一个非常微妙的平衡，”Gomperts说。“它们必须产生适量的粘液和纤毛细胞，以防止有害颗粒进入肺部，但它们也必须自我复制，以确保有足够的干细胞对下一次损伤作出反应。”

研究人员对患有肺损伤的小鼠进行了研究，分析了在生态位中发现的不同类型的细胞是如何协同工作来协调修复反应的。

他们发现Wnt/β连环蛋白信号通路的分子被激活以刺激气道基底干细胞对损伤做出反应。研究人员惊奇地发现，这组分子在一组细胞中能启动增殖，而另一种细胞类型则启动分化。

在修复的增殖阶段，一种叫做成纤维细胞的结缔组织细胞分泌Wnt分子，它向干细胞发出信号，告诉干细胞是时候自我更新了。在修复的分化阶段，Wnt分子由构成组织和器官衬里的上皮细胞分泌，向干细胞发出信号，表示该是成熟的气道细胞的时候了。

了解健康肺部的再生是如何发生的，这是理解当过程出错时疾病如何发生的关键第一步。为了深入了解这一过程以及激活它的细胞在疾病中可能扮演的角色，科学家们特别在老年小鼠身上研究了它的活性。

“我们惊讶地发现，在衰老的气道中，Wnt/β-连环蛋白信号通路即使在没有损伤的情况下也在干细胞中活跃，而在年轻的气道中，它只在必要时才被激活，”该论文的第一作者、加州大学洛杉矶分校医学院学生、最近完成博士研究的Cody Aros说。“当这条通路活跃时，它会刺激干细胞产生更多的自身和更多的气道细胞——即使它们不需要。”

Gomperts实验室先前的研究已经确定了一个更活跃的Wnt/β-连环蛋白通路与肺癌之间的联系。

Gomperts说：“细胞分裂得越多，校对错误或突变就越有可能发生并导致癌症。”

这篇新的论文建立在这项工作的基础上，不仅确定了哪些地方出了问题，而且作为衰老过程的一部分，在其他健康的人身上准确地确定了什么时候可能出现问题。

Aros说：“这些发现让我们深入了解了哪些细胞类型是重要的，哪些途径是重要的，以及我们何时可以考虑干预治疗以预防癌症的形成。”