Nature Neuroscience：载脂蛋白E4基因在阿尔茨海默病中的决定性作用

APOE4：阿尔茨海默病的主要遗传风险因子，与疾病的早期发作和严重程度增加有关。

APOE-R136S：这是一个罕见的APOE变种，被认为具有对抗APOE4引起的疾病的效果。

Tau病理：与阿尔茨海默病有关的蛋白质异常积累。

神经退化和神经炎症：阿尔茨海默病的两个主要症状，分别涉及脑细胞的退化和炎症反应。

载脂蛋白E (APOE)基因通过其三个主要变体E2(低风险)、E3(中等风险)和E4(高风险)影响阿尔茨海默病的风险。最近，在一名没有患上阿尔茨海默病的女性身上发现了这种基因的基因变化，即Christchurch mutation，尽管她遗传了另一种会导致一种非常罕见但极具侵袭性的阿尔茨海默病的基因，这增加了Christchurch突变可能预防阿尔茨海默病的可能性。格拉德斯通研究所的研究人员调查了Christchurch突变是否也能防止APOE4的有害影响，APOE4是最常见的阿尔茨海默病的一个重要风险因素。科学家们发现，在阿尔茨海默病模型中，将Christchurch突变基因植入APOE4基因可以减少APOE4依赖性tau蛋白的积累、神经炎症和神经变性。

晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的最强遗传风险因素是载脂蛋白E4（APOE4）。APOE4会导致临床发病年龄提前，并加剧病理状况。因此，确定保护性目标至关重要。最近发现，一种罕见的APOE变种，即APOE3-R136S（Christchurch），可保护PSEN1-E280A携带者免受早发性AD的影响。在这项研究中，旨在确定R136S突变是否可以保护LOAD免受APOE4驱动的影响。这篇科学论文主要探讨了APOE-R136S突变对于APOE4驱动的Tau病理、神经退化和神经炎症的保护作用。

研究人员生成了携带人类APOE4以及纯合子或杂合子R136S突变的小鼠tauopathy模型和人类iPSC衍生的神经元模型。他们采用了单细胞核RNA测序等方法进行研究。

研究发现，纯合子R136S突变可拯救APOE4驱动的Tau病理、神经退化和神经炎症。而杂合子R136S突变只能部分保护APOE4驱动的神经退化和神经炎症，但对Tau病理没有保护作用。单细胞核RNA测序揭示，APOE4-R136S突变以基因剂量依赖的方式增加了疾病保护性细胞群体，并减少了疾病相关细胞群体。

APOE-R136S突变可保护免受APOE4驱动的AD病理影响，这为针对AD的治疗性开发提供了目标。

总的来说，该研究提供了对APOE-R136S突变如何对抗APOE4引起的阿尔茨海默病的深入理解，可能有助于开发新的治疗方法。

复杂的遗传学

2019年，研究人员了解到哥伦比亚麦德林附近的一名妇女，她逃脱了家族早发性阿尔茨海默病的命运。她和她的许多大家庭成员都携带一种PSEN1基因的变体，这种基因会导致一种罕见但非常严重的早发性阿尔茨海默病。

然而，她也携带了另一种突变——APOE基因的微小变化，即Christchurch突变。几十年前，在新西兰Christchurch的一个家庭中发现了同样的突变，并被证明会影响胆固醇水平和心脏病。

格拉德斯通研究员Yadong Huang(医学博士)说：“由于APOE Christchurch突变，这名妇女似乎可以免受早发性阿尔茨海默病的侵害，我们立即想知道这种突变是否也可以预防迟发性阿尔茨海默氏症，这占了绝大多数病例。”

Huang的实验室已经在研究APOE4对脑细胞的影响，并培育了一些小鼠品系，这些小鼠自身的APOE基因被人类的APOE基因所取代，也产生了人类的tau蛋白，这种蛋白随着年龄的增长和阿尔茨海默病在大脑中积累。

Maxine Nelson博士是Huang实验室的前研究生，也是这篇新论文的主要作者，合作者进一步设计了这些小鼠品系，使其也具有Christchurch突变。他们还使用CRISPR基因编辑技术改变了人类诱导多能干细胞中的APOE4基因，这些干细胞是从一位阿尔茨海默病患者的血细胞中产生的，然后在培养皿中发育成成熟的神经元。

Nelson说:“能够将所有这些技术结合起来回答一个对研究和患者都有重大影响的问题，这真是太神奇了。”

保护机制

在携带人类APOE4和tau基因但缺乏Christchurch突变的小鼠中，研究人员发现了许多预期的阿尔茨海默病的迹象。tau蛋白在神经元中积累，大脑中的神经炎症水平增加，被称为疾病相关小胶质细胞的免疫细胞变得更加普遍。

值得注意的是，将Christchurch突变引入这些小鼠模型可以预防或显着减少这些异常。

通过比较细胞培养中产生APOE4的人类神经元是否有Christchurch突变，研究人员能够确定导致大脑突变有益影响的分子机制。

这些机制与tau从外部转移到神经元内部有关，这可能导致阿尔茨海默病的神经元损伤。tau蛋白的这种转移或摄取是由一种叫做硫酸肝素蛋白聚糖(HSPGs)的细胞表面分子介导的，结果发现，它受到APOE和Christchurch突变的强烈影响。

APOE与hspg的相互作用在30年前由Gladstone研究者Robert Mahley博士证实，他也是最近发表的研究的合著者。

在这项新的研究中，科学家们发现Christchurch突变强烈地降低了APOE4结合HSPGs的能力，这种影响导致神经元tau摄取的显著减少。

Huang说:“结果表明，阻断APOE4与HSPGs的相互作用可以帮助治疗或预防APOE4基因携带者的阿尔茨海默病。这可以通过小分子药物、单克隆抗体或基因治疗来实现。然而，在开发和测试这种治疗方法之前，还需要做更多的工作。”

原文：The APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation, Nature Neuroscience (2023)