第一个在细胞水平上解决纤维化和疤痕的方法

巴塞罗那基因组调控中心和德国科隆大学的研究人员开发了一种新的实验策略来解决疤痕和纤维化问题。用病人来源的人类细胞和动物模型进行的实验表明，该策略是有效的，无毒的，其效果是可逆的。研究结果发表在《Nature Communications》杂志上。

疤痕的形成是由于各种成分(主要是胶原蛋白)的分泌和积累进入单个细胞之间的空间，通常是对损伤或损伤的反应。

过多的胶原蛋白分泌也会导致纤维化组织的堆积，这是一种更严重的情况，当过多的结缔组织形成时，它会损害组织的功能，有时甚至会损害整个器官。在工业化国家，大约45%的死亡可归因于某种形式的组织纤维化。

疤痕和纤维化的治疗选择通常仅限于手术。在体外，疤痕组织通常位于皮肤的外层之下。由于大多数局部面霜不能渗透到足够深的地方，无法有效地到达患处，因此它们重塑或治愈组织的能力是有限的。在体内，疤痕和纤维化可以影响许多不同的组织和器官，每个组织和器官都有其独特的环境和挑战，没有一刀切的治疗方案。

“现有的治疗方案通常是无效的，因为它们试图清除过多的胶原蛋白，但却失败了。在这项工作中，我们尝试了一个完全不同的想法:在细胞水平上堵塞闸门。ICREA研究教授Vivek Malhotra解释说:“这种策略在细胞水平上起作用，释放足够的胶原蛋白，这样组织就不会分裂，同时保护它们免受过多的胶原蛋白损害其功能。”Vivek Malhotra是该研究的共同通讯作者，也是西班牙巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的研究员。

研究人员的新策略包括使用被称为肽的分子来阻止细胞内胶原蛋白的输出。这些肽破坏了两种叫做TANGO1和cTAGE5的蛋白质之间的相互作用。这两种蛋白质相互结合，是将胶原蛋白从细胞内的合成点输出到细胞外所必需的。这两种蛋白质“坐在”内质网出口，这是细胞中蛋白质等物质被包装并运输出细胞的地方。

“从历史上看，靶向内质网出口位点是不可能的，因为三分之一的人类蛋白质都要经过它，所以抑制它的活性可能会产生许多脱靶的毒性作用。换句话说，它是“无法下药的”。直到最近才有迹象表明，分泌物质具有某种特异性。在这项研究中，我们的目标是通过抑制TANGO1和cTAGE5之间的界面来实现这种特异性，”该研究的第一作者Ishier Raote博士解释说，他在基因组调控中心开展了这项工作。

蛋白质就像拼图。要知道两部分是如何组合在一起的，你需要清楚地看到它们的形状。TANGO1和cTAGE5都是不断变形的大型复杂蛋白质。到目前为止，它们的确切结构仍然未知，这反过来意味着我们不了解它们在分子水平上是如何连接的，这阻碍了设计能够阻止这种相互作用的药物的努力。

研究人员通过使用人工智能程序AlphaFold2克服了这一挑战，AlphaFold2可以猜测这两种蛋白质的形状，而不需要它们的3D形状的结构数据。人工智能的预测使研究作者能够设计出可以穿过细胞膜并破坏TANGO1和cTAGE5之间相互作用的肽。

研究人员用正常的人类成纤维细胞(结缔组织中最常见的细胞类型)测试了这些肽。多肽成功地抑制了胶原蛋白的输出，使其在细胞内积累。这种效果也是可逆的，在48小时内去除多肽后，胶原蛋白水平再次增加。

研究人员在硬皮病患者的成纤维细胞实验中观察到类似的效果，硬皮病是一种复杂的自身免疫性疾病，以皮肤和内脏纤维化为特征。然后用斑马鱼测试这些肽，斑马鱼是研究组织发育和伤口愈合的常用动物模型。该策略明显减少了伤口区域的胶原沉积。

研究人员下一步计划评估这些肽在猪皮肤中的功效，因为猪皮肤与人类皮肤非常相似。他们还将微调肽的性质，以增加其效力。

“我们相信这代表了一种控制胶原蛋白分泌过多影响的新策略。这可以从减轻皮肤疤痕的美容效果到治疗自身免疫性疾病，如硬皮病，以及控制与伤口愈合相关的术后相关事件，以防止纤维化，”Malhotra博士总结道。