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Nature子刊研究建议谨慎对待CRISPR疗法美国国家癌症研究所（NCI）、桑福德•伯纳姆•普雷比医学研究所等机构开展的一项综合研究表明，利用CRISPR-Cas9开展的基因编辑（特别是基因敲除）可能有利于带有癌症相关突变的细胞。 这项研究成果发表在《Nature Communications》杂志上，强调有必要对接受CRISPR-Cas9基因治疗的患者进行癌症相关突变的监测。 桑福德•伯纳姆•普雷比医学研究所的Ani Deshpande博士指出：“我们的研究表明，在许多不同的细胞类型中，CRISPR基因编辑可以为某些细胞赋予选择性优势，比如p53或KRAS带有突变的细胞。我们发现，在使用CRISPR-Cas9编辑基因组时，带有癌症相关突变的细胞更有可能存活下来——这比科学家之前了解的更为普遍。” CRISPR-Cas9的工作原理是在DNA序列的特定位点上产生双链DNA断裂，使科学家能够靶向和编辑特定的基因。然而，p53基因对双链断裂的反应是阻止细胞生长，这意味着编辑过的细胞的生长和分裂效率会降低。那么，p53基因带有突变的细胞可以继续正常生长和分裂，从而具有竞争优势。 如果细胞的基因组出现错误，p53基因会阻止细胞分裂，并试图纠正这个问题。如果错误无法修复，那么p53将在细胞癌变之前启动细胞程序性死亡。这使得p53成为一个重要的抗癌基因，失去其功能会使人们更容易形成肿瘤。 “p53基因如此重要，以至于它往往被戏称为‘基因组的守护者’，”Deshpande说。 由Eytan Ruppin博士领导的计算生物学家分析了近1000个人类细胞系中p53对双链断裂的反应。Eytan Ruppin博士是NCI癌症研究中心癌症数据科学实验室主任，也是这项研究的共同负责人。 在几乎所有的细胞类型中，他们发现CRISPR-Cas9 KO后，带有p53正常基因的细胞生长较慢，而带有p53突变基因的细胞受影响较小，因此它们生长更快，并超过正常细胞。他们还发现，CRISPR可能会给带有其他癌症相关突变的细胞带来优势，比如KRAS癌基因。 “这不是研究人员第一次证明CRISPR可能会带来潜在的危险变化，”Ruppin谈道，“然而，这是第一次在这么多不同的细胞中证明这些影响。” 这些发现表明，在使用基于CRISPR的基因疗法时需要谨慎，特别是在治疗p53或KRAS基因带有突变的个体时。“目前人们正在开发CRISPR疗法来纠正许多人体组织中的突变，但正如其他人之前指出的那样，我们需要谨慎行事，因为在使用CRISPR- cas9编辑时，我们可能会选择出关键癌症驱动基因携带突变的细胞，而这可能有潜在危险。不过，幸运的是，最近开发的新型CRISPR编辑技术不太可能存在这种风险，”Ruppin补充道。 “早期的CRISPR技术会产生双链断裂，但更现代的版本可以更简单地对目标DNA进行编辑，”Deshpande说。“如果我们使用非切割版本的CRISPR，我们可能会避免许多问题，这对患者来说也许是个好消息。” 尽管存在潜在风险，但作者认为CRISPR仍是一种令人兴奋的变革性方法，而且像这样的障碍并非不可逾越。两位资深作者都指出，有前途的医疗技术通常必须克服障碍，才能足够安全地用于患者。 ＃＃＃ Sinha, S., Barbosa, K., Cheng, K. et al. A systematic genome-wide mapping of oncogenic mutation selection during CRISPR-Cas9 genome editing. Nat Commun 12, 6512 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-26788-6 |
